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Quel est le mécanisme par lequel la myélinisation réduit la capacité de la membrane axonale ?

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Deux mécanismes m'ont été proposés.

1) La superposition de la membrane cellulaire de Schwann avec un fluide conducteur entre les couches est analogue à plusieurs condensateurs en série. Étant donné que la capacité en série s'ajoute par la règle de réciprocité (comme le font les résistances en parallèle), cela réduit la capacité totale.

2) La myéline augmente la distance entre les "plaques" du condensateur. Pour les condensateurs à plaques parallèles $ C = epsilon A/d$ où d = distance entre les plaques. Ainsi, l'augmentation de la distance réduit la capacité.

Laquelle de ces explications s'applique le mieux à la myéline, ou est-ce en fait un mélange des deux ?


Les analogies de circuits ne s'appliquent pas à 100% à la myéline car les membranes ont des propriétés électriques complexes, mais ces deux explications fonctionnent et elles sont en fait essentiellement interchangeables : prenez une membrane avec une distance d à travers la membrane et une capacité c. Ensuite, nous ajoutons de la myéline pour obtenir une nouvelle capacité C à une nouvelle distance D.

Si vous 4X la distance entre les plaques (D = d * 4), C=c/4 (à partir de la formule que vous avez postée comme (2) ); si vous ajoutez 3 assiettes supplémentaires (donc maintenant vous avez un total de 4 assiettes), C=1/(1/c + 1/c + 1/c + 1/c)=c/4.

Surtout, la myéline augmente également la résistance de la membrane, et parce que la myéline est généralement très épaisse par rapport à une membrane normale (~10 nm pour une couche contre 500-2500 nm pour la myéline), vous pouvez presque envisager la myélinisation pour augmenter la résistance à l'infini (par rapport à la résistance axiale du cytoplasme) et la capacité à zéro.

Voir cette page pour plus d'informations.

Notez que la raison pour laquelle ces explications sont interchangeables est qu'il n'y a effectivement aucune distance entre les plaques ajoutées en série et aucune différence de capacité pour chaque condensateur/pièce de membrane (par exemple, voir cette page).


Formation et entretien de la myéline

Wendy B. Macklin , . Wendy B. Macklin , dans Basic Neurochemistry (Huitième édition) , 2012

Le maintien de la myéline une fois qu'elle est formée est un processus mal compris 577

Les composants de la myéline présentent une grande hétérogénéité du renouvellement métabolique 577

Il existe des systèmes de transduction du signal dans les gaines de myéline 577

La nature dynamique des gaines de myéline contribue probablement à l'état fonctionnel des axones 578

Les neuropathies périphériques résultent de la perte de myéline dans le système nerveux périphérique 578

Un certain nombre de toxines environnementales ont un impact sur la myélinisation pendant le développement ou le maintien de la myéline chez l'adulte 578

Les leucodystrophies définissent un certain nombre de troubles génétiques qui ont un impact sur la myélinisation du SNC (dysmyélinisation) ou le maintien de la myéline une fois qu'elle est formée (démyélinisation) 578


SCLÉROSE EN PLAQUES : REMYÉLINISATION

JEFFERY D. KOCSIS , . CHRISTINE RADTKE , dans Régénération du SNC (Deuxième édition) , 2008

INTRODUCTION

La démyélinisation du système nerveux central (SNC) se produit dans diverses conditions physiopathologiques. La plus notable est peut-être la démyélinisation associée à la sclérose en plaques (SEP). La SEP est une maladie inflammatoire caractérisée par des plaques de substance blanche de démyélinisation dans le cerveau et la moelle épinière (Charcot, 1868 Lumsden, 1970). En plus de la démyélinisation, les plaques de SP sont souvent associées à une axonopathie ( Trapp et al., 1999 ). La conduction des impulsions est soit bloquée, soit ralentie dans ces sites de lésion, ce qui entraîne divers symptômes neurologiques selon le site de la plaque. La démyélinisation peut également se produire dans les lésions traumatiques de la moelle épinière (SCI) et après un infarctus cérébral. Dans la SCI contusionnelle, la moelle épinière présente souvent un noyau central nécrotique, mais des zones d'axones démyélinisés sont présentes en dehors de cette région. Il est intéressant de noter que des oligodendrocytes apoptotiques ont été observés dans des modèles de SCI induits expérimentalement à des distances considérables des sites de lésion (Crowe et al., 1997). Ainsi, les approches interventionnelles visant à encourager la remyélinisation du SNC sont pertinentes pour de nombreux troubles immunologiques et traumatiques du SNC. La transplantation cellulaire expérimentale s'est avérée efficace dans un certain nombre de modèles de démyélinisation et de lésion pour remyéliniser et améliorer les résultats fonctionnels. Nous discutons ici de la remyélinisation et du potentiel neuroprotecteur de plusieurs types de cellules formant la myéline et de leur comportement dans différents modèles de démyélinisation et de lésion. Une meilleure compréhension des stratégies expérimentales basées sur les cellules pour la remyélinisation et la neuroprotection offre des opportunités intéressantes pour développer des stratégies pour les études cliniques.


Maladies

Les maladies qui entraînent une lésion des cellules oligodendrogliales comprennent des maladies démyélinisantes telles que la sclérose en plaques et diverses leucodystrophies. Traumatisme corporel, par ex. lésion de la moelle épinière, peut également provoquer une démyélinisation.

Les oligodendrocytes immatures, dont le nombre augmente au milieu de la gestation, sont plus vulnérables aux lésions hypoxiques et sont impliqués dans la leucomalacie périventriculaire. Cette condition largement congénitale de dommages au cerveau nouvellement formé peut donc conduire à la paralysie cérébrale.

Dans la paralysie cérébrale, les lésions de la moelle épinière, les accidents vasculaires cérébraux et éventuellement la sclérose en plaques, on pense que les oligodendrocytes sont endommagés par une libération excessive du neurotransmetteur glutamate. Il a également été démontré que les dommages sont médiés par les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate.

Les oligodendroglies sont également sensibles à l'infection par le virus JC, qui provoque une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une affection qui affecte spécifiquement la substance blanche, généralement chez les patients immunodéprimés. Les tumeurs des oligodendroglies sont appelées oligodendrogliomes.

L'agent de chimiothérapie Fluorouracile (5-FU) endommage les oligodendrocytes chez la souris, entraînant à la fois des lésions aiguës du système nerveux central (SNC) et une aggravation progressive de la dégénérescence retardée du SNC.


Fonction des cellules de Schwann

[légende align=&ldquoalignright&rdquo width=&ldquo310&rdquo] Portrait de Theodor Schwann. Bienvenue Images[/légende]

Le système nerveux des vertébrés repose sur la gaine de myéline pour l'isolation et comme méthode de diminution de la capacité membranaire dans l'axone. Le potentiel d'action saute de nœud en nœud, dans un processus appelé conduction saltatoire, qui peut augmenter la vitesse de conduction jusqu'à dix fois, sans augmentation du diamètre axonal.

En ce sens, les neurolemmocytes sont les analogues du système nerveux périphérique des oligodendrocytes du système nerveux central.

Cependant, contrairement aux oligodendrocytes, chaque cellule de Schwann myélinisante fournit une isolation à un seul axone. Cette disposition permet la conduction saltatoire des potentiels d'action avec repropagation aux nœuds de Ranvier. De cette façon, la myélinisation augmente considérablement la vitesse de conduction et économise de l'énergie.

Les cellules de Schwann non myélinisantes sont impliquées dans le maintien des axones et sont cruciales pour la survie neuronale. Certains se regroupent autour d'axones plus petits et forment des faisceaux Remak.

[légende align=&ldquoalignright&rdquo width=&ldquo321&rdquo] Axones myélinisants des cellules de Schwann.
Crédit: Dr David Furness, Wellcome Images[/légende]

Les cellules de Schwann myélinisantes commencent à former la gaine de myéline chez les mammifères au cours du développement fœtal et fonctionnent en spirale autour de l'axone, parfois avec jusqu'à 100 révolutions. Une cellule de Schwann bien développée a la forme d'une feuille de papier enroulée, avec des couches de myéline entre chaque bobine.

Les couches internes de l'emballage, qui sont principalement constituées de matériau membranaire, forment la gaine de myéline tandis que la couche la plus externe de cytoplasme nucléé forme le neurilemme. Seul un petit volume de cytoplasme résiduel permet la communication entre les couches interne et externe. Ceci est considéré histologiquement comme l'incisure de Schmidt-Lantermann.


Myéline

Les impulsions Neve sont générées par le courant ionique (porté principalement par des ions sodium) circulant dans un axone au niveau d'une "zone active" où les canaux sodium voltage-dépendants présents sont ouverts. Dans les axones non myléinés (voir la figure ci-dessous), la plupart du courant se propage vers les régions proches de la zone active car il sort de l'axone par la capacité élevée et la conductance de fuite de cette membrane. Dans les fibres myélinisées, en revanche (voir deuxième figure ci-dessous), les zones actives sont restreintes à la membrane axonale exposée au niveau des nœuds. Les multiples couches de diélectrique présentées par la gaine de myéline réduisent proportionnellement la capacité trans-fibre par rapport à une fibre non myélinisée. Cela réduit considérablement la fuite radiale des courants transitoires circulant à travers la gaine pendant les impulsions nerveuses (le courant circulant dans un condensateur est proportionnel à la dérivée temporelle du changement de tension à travers elle) dans les régions entre les nœuds (les "entre-nœuds"). Bien que les canaux sodiques soient concentrés aux nœuds à des densités bien supérieures à celles des fibres amyélinisées typiques, la densité moyenne moyenne sur la longueur de la fibre est bien inférieure, ce qui entraîne un plus petit déséquilibre ionique qui doit être restauré au détriment de l'énergie métabolique ( pompes) après le passage d'une impulsion. La perte de courant internodal plus faible laisse plus de courant disponible pour élever les nœuds distants au seuil, ce qui se produira ainsi plus rapidement, accélérant la propagation des impulsions. De plus, la taille réduite de la membrane nodale exposée, réduit la zone de membrane dans laquelle ce courant doit circuler et augmente le taux de changement de tension au nœud (techniquement, la constante de temps pour charger la capacité nodale est réduite), permettant au seuil de être atteint plus rapidement, accélérant encore les impulsions.

La vitesse de conduction dépend également de la résistance axiale à travers l'intérieur de la fibre. Plus le diamètre de cet espace intérieur est grand, plus la résistance est faible, principe valable pour les fibres amyélinisées comme myélinisées. Changer juste le diamètre de cet espace intérieur (généralement principalement rempli par l'axone) donne une vitesse de conduction qui varie comme la racine carrée du diamètre intérieur (1/2 puissance). Ceci explique l'observation fréquente d'axones "géants" chez les invertébrés, particulièrement répandus dans les circuits impliqués dans des réactions d'échappement rapides (par exemple Nicol 1947). L'épaisseur de la gaine de myéline, cependant, varie avec le diamètre intérieur, en maintenant généralement un rapport assez constant (environ 0,7). Le résultat est que la capacité des entre-nœuds par unité de surface d'axone diminue avec le diamètre de la fibre, ajoutant aux effets de la diminution de la résistance axiale et donnant à la vitesse de conduction une première dépendance de puissance sur le diamètre intérieur (ou extérieur) sur une plage substantielle.

Qu'est-ce que la myéline et qui d'autre en a ?

Les caractéristiques structurelles essentielles qui produisent ces propriétés sont la restriction du courant de fuite pour traverser plusieurs lamelles de membrane dans l'entre-nœud et la réduction de la surface de la membrane nodale. Si nous les considérons comme les caractéristiques déterminantes de la « myéline », alors la myéline est présente dans plusieurs taxons d'invertébrés phylogénétiquement distants : parmi les crustacés des sous-classes malacostraca (y compris les crevettes décapodes) et les copépodes, et parmi les annélides des groupes polychaeta et oligochaeta. Il existe plusieurs variantes de la structure de la myéline observées chez les invertébrés qui obtiennent toujours les mêmes résultats fonctionnels.

La myéline des vertébrés est enroulée en spirale. C'est-à-dire qu'une double lamelle continue déposée par une cellule de Schwann ou un oligodendrocytes s'enroule autour de la fibre en commençant contre l'axone et en spirale vers l'extérieur. La myéline compacte est la forme la plus typique de la myéline mature des vertébrés, les espaces cytoplasmiques et extracellulaires étant éliminés. En coupe transversale EM, cela donne lieu à une alternance de lignes épaisses et fines régulièrement en bandes appelées "ligne dense majeure" (folioles membranaires ecytoplasmiques apposées) et la "ligne intrapériodique" (folioles extracellulaires apposées). La myéline des vertébrés possède des régions (incisives de Schmidt-Lantermann) qui retiennent le cytoplasme sur de courts segments et celles-ci forment des voies intracytoplasmiques en spirale continue juste à l'extérieur de l'axone jusqu'à la couche externe de la membrane gliale. L'enroulement en spirale a l'inconvénient de nécessiter des spécialisations pour empêcher une fuite de courant radiale le long du chemin en spirale entre les lamelles.

Les rapports de myéline chez les invertébrés sont dispersés parmi plusieurs groupes phylogénétiquement divers, comme indiqué sur l'arbre phylétique ci-dessous. Tous ces rapports n'ont pas encore été confirmés au microscope électronique (astérisques dans la figure ci-dessous) et des preuves récentes d'EM n'ont pas confirmé sa présence dans l'un des groupes de polychètes indiqués dans la figure ci-dessous (vers de bambou) - voir Hartline et Kong (2008).

La myéline des oligochètes (surtout le ver de terre) est la myéline des invertébrés la mieux étudiée au microscope électronique. Il est enroulé en spirale, au moins par endroits, comme dans le cas des vertébrés (Roots et al. 1991 voir figure ci-dessous). Il se compose de 20 à 200 couches, souvent, mais pas toujours, compactes. Les régions non compactes ont typiquement de fines couches de cytoplasme intercalées entre les membranes des cellules gliales. Cependant, étant intracellulaires et étroites, leur capacité à compromettre l'isolation de la gaine semble limitée. Alors que la vitesse de conduction des fibres myélinisées du ver de terre est élevée par rapport à celle des fibres non myélinisées de même diamètre, l'avantage n'est que de quelques fois (Gunther, 1976).

Toute la myéline de crustacé décrite jusqu'à présent s'est avérée être disposée de manière concentrique : les lamelles d'une couche donnée encerclent l'axone central, en butée contre les marges correspondantes de la même couche au niveau des marges. Les enveloppes concentriques sont électriquement plus efficaces, nécessitant seulement que des joints étanches soient réalisés aux marges des cellules myélinisantes, les « coutures », pour éviter les courts-circuits de l'isolant. Ainsi, la myéline de la crevette décapode est parfois compacte et parfois seulement semi-compacte, c'est-à-dire qu'elle n'exclut que la brèche extracellulaire tout en conservant le cytoplasme ou vice versa. Ce qui est important pour son intégrité électrique, c'est que l'espace entre les couches soit scellé de chacune soit par une barrière membranaire continue, soit par des appositions étroitement jointes au niveau des coutures. Deux formes quelque peu différentes ont été décrites pour différents taxons de crevettes. Chez les crevettes Caridean plus "avancées" (y compris les crevettes), chaque couche de myéline comprend une mince feuille de cytoplasme pris en sandwich et s'étend entièrement autour de l'axone, se rejoignant du côté opposé dans une couture. Les coutures des couches successives alternent les côtés allant de la gaine interne à la gaine externe, produisant de longs chemins électriques entre les coutures des couches adjacentes (Heuser et Doggenweiler 1966). En revanche, chez les Dendrobranchiata plus primitives (à laquelle appartiennent les crevettes pénéides commerciales), chaque couche de myéline ne s'étend qu'à mi-chemin autour du noyau intérieur, les marges de chaque demi-couche rejoignant celles d'une couche sœur au même niveau provenant de de l'autre côté (Huang et al 1963). Les fibres pénéides sont inhabituelles en ce que l'axone n'occupe qu'une partie de l'espace intérieur. Le reste est occupé par une cellule gliale et est appelé "l'espace submyélinique" (Hama 1966). Le courant entrant dans l'axone par des canaux voltage-dépendants en sort à nouveau comme dans le nerf non myélinisé, mais est piégé et confiné dans l'espace sous-myélinique, comme s'il s'agissait d'un axone géant remplissant l'espace (voir la figure ci-dessous). Les axones pénéides de 120 microns de diamètre conduisent les impulsions aux vitesses les plus rapides connues : plus de 200 m/s ( cf 100 m/s pour l'axone myélinisé le plus rapide des vertébrés) (Kusano 1966).

Parmi les nœuds examinés d'assez près chez les invertébrés jusqu'à présent, seules les crevettes caridéennes ( Palaemonetes ) ont des nœuds circonférentiels comme les vertébrés (Heuser & Doggenweiler, 1966). Les vers de terre, les pénéides et les copépodes semblent n'avoir que des nœuds « fenêtrés » ou « focaux » dans lesquels seul un petit morceau de l'axone est exposé à travers un espace dans la gaine environnante (Gunther 1976 Hsu et Terakawa 1996 Weatherby et al 2000 voir la figure ci-dessous) . Plus que cela n'est pas nécessaire pour que la conduction saltatoire se produise, car seule une petite quantité de membrane est nécessaire pour accueillir les canaux sodiques nécessaires à la régénération de l'influx nerveux.

Quels sont les éléments constitutifs moléculaires de la myéline et d'où viennent-ils ?

Une pléthore de molécules spéciales ont été identifiées dans la myéline des vertébrés, souvent trouvées exclusivement dans la structure. Existe-t-il des homologues partagés dans différents taxons qui suggèrent une ascendance commune pour certains et peut-être tous les cas d'évolution de la myéline ? La lumière et le mystère sont jetés sur l'origine de la myéline des vertébrés par la découverte que le génome d'un protochordé, Ciona (tunicier) contient des homologues pour plusieurs des protéines tétra-span de la myéline (protéines membranaires avec 4 régions traversant la membrane). Ainsi chez les vertébrés, certains des antécédents moléculaires de la myéline semblent avoir été identifiés. Cependant, de manière anormale, les homologues d'une autre classe de protéines très importante, les protéines dites « non tétraspaniques », semblent être complètement absents (Gould et al 2005). Parmi ceux-ci se trouvent ceux que l'on croit responsables de la liaison étroite des lamelles membranaires adjacentes dans la myéline compacte. Les homologues de ceux-ci, en particulier celui qui forme l'un des principaux composants protéiques de la myéline périphérique des vertébrés, la protéine basique de la myéline (MBP), n'ont été trouvés dans aucun des groupes non vertébrés examinés jusqu'à présent. Curieusement, des gènes homologues à la MBP se trouvent dans le système immunitaire adaptatif (AIS), une autre invention du gnathostome (voir par exemple Klein et et Nikolaidis, 2005).

Donc les invertébrés ont de la myéline après tout ?

Comme pour de nombreuses innovations évolutives précieuses, aussi compliquées qu'elles puissent être et difficiles à assembler avec toutes les pièces fonctionnant correctement, les pressions sélectives ont à plusieurs reprises "réinventé la roue" de la myéline dans plusieurs groupes différents. Sachant qu'il est effectivement possible de le faire, on peut se demander pourquoi cela ne s'est pas produit dans d'autres groupes très performants tels que les mollusques et les insectes. Quoi qu'il en soit, car les invertébrés (surtout les copépodes) sont si nombreux, il n'en reste pas moins qu'il y a plus d'INVERTÉBRÉS myélinisés sur cette planète que de VERTÉBRÉS myélinisés !

La myéline des invertébrés fonctionne-t-elle différemment de la myéline des vertébrés ?

Comme décrit ci-dessus, l'isolation de la myéline force le courant généré par une impulsion nerveuse à se propager plus loin et plus rapidement au centre de l'axone jusqu'au nœud suivant, où une nouvelle impulsion est établie. Cela est vrai quelle que soit l'espèce considérée. Cependant, les problèmes de rendre l'isolation électriquement imperméable à une fuite de courant qui compromettrait l'efficacité de la gaine diffèrent quelque peu d'une espèce à l'autre. Les espèces à myéline enroulée en spirale, telles que les vertébrés et les annélides, doivent empêcher le courant de s'échapper le long d'un chemin en spirale entre les marges des cellules gliales, comme le montre la figure ci-dessous à gauche. Ce chemin peut être fermé en compactant ces faces. Le problème de la myéline concentrique est similaire, mais il peut être résolu soit en compactant les faces membranaires adjacentes, soit en scellant les chemins de connexion entre les couches où les marges gliales se rencontrent (2ème figure à partir de la gauche). Au niveau des nœuds, toute la myéline dérivée de la glie semble avoir besoin de jonctions spéciales appelées "jonctions septées" entre les marges des feuilles gliales et l'axone, comme le montre la troisième figure ci-dessous. Enfin, dans la myéline du copépode, le compactage de la myéline autour du nœud lui-même semble être suffisant pour empêcher la fuite de courant (figure de droite).


Quel est le mécanisme par lequel la myélinisation réduit la capacité de la membrane axonale ? - La biologie

Les cellules de Schwann dérivent embryologiquement de la crête neurale. Ils myélinisent les nerfs périphériques et servent de cellules gliales primaires du système nerveux périphérique (SNP), isolant et fournissant des nutriments aux axones. La myélinisation augmente la vitesse de conduction le long de l'axone, permettant la conduction saltatoire des impulsions.[1] Les cellules de Schwann non myélinisantes n'enveloppent pas les axones pour améliorer la conduction, mais fournissent néanmoins un soutien trophique et un amortissement aux axones non myélinisés.[2]

Structure

Chaque cellule de Schwann constitue une seule gaine de myéline sur un axone périphérique, chaque gaine de myéline résultante étant constituée par une cellule de Schwann différente, de sorte que de nombreuses cellules de Schwann sont nécessaires pour myéliniser la longueur d'un axone. Cet arrangement contraste avec les oligodendrocytes, la cellule myélinisante du système nerveux central (SNC), qui forment des gaines de myéline pour plusieurs axones environnants. Les cellules de Schwann sont entourées d'une lame basale, contrairement aux oligodendrocytes. Entre les gaines de myéline adjacentes, il existe des espaces d'environ 1 micromètre, appelés nœuds de Ranvier. Il existe une concentration de canaux sodiques voltage-dépendants au niveau du nœud, qui est le site de la conduction saltatoire.[1] Les incisives de Schmidt-Lanterman sont des orifices cytoplasmiques qui interrompent la myéline compacte dans les neurones fortement myélinisés. Ils contiennent une forte densité de jonctions communicantes et d'autres jonctions cellulaires, jouant un rôle dans la communication et le maintien de la cellule de Schwann.[3]

Fonction

Les cellules de Schwann servent de cellule myélinisante du SNP et soutiennent les cellules des neurones périphériques. Une cellule de Schwann forme une gaine de myéline en enroulant sa membrane plasmique de manière concentrique autour de l'axone interne. Alors que le noyau reste fixe, le tour interne de la membrane des cellules gliales s'enroule autour de l'axone pour ajouter des couches membranaires, ou lamelles, à la gaine de myéline. La membrane plasmique des cellules de Schwann a une teneur en lipides extrêmement élevée et le cholestérol est particulièrement important pour l'assemblage de la gaine de myéline. La gaine de myéline compacte isole le segment axonal, réduisant considérablement la capacité de la membrane et augmentant la vitesse de conduction.[1] L'expression de la neuréguline de type III sur les axones est essentielle à la survie et à la maturation des précurseurs des cellules de Schwann, et le degré de myélinisation dépend de la quantité de neuréguline à la surface de l'axone.[4][5] Les cellules de Schwann fournissent également des métabolites énergétiques. aux axones, en les faisant passer par des transports de monocarboxylate disponibles le long de la surface de l'axone et de la membrane interne de la cellule de Schwann.[1]

Les cellules de Schwann sont essentielles en réponse aux dommages aux axones du SNP et à la régénération des axones. La dégénérescence wallérienne se produira en aval du site de la lésion. Le segment axonal distal meurt et les cellules de Schwann, suivies des macrophages, nettoient le contenu des cellules mortes et favorisent la régénération axonale. Les cellules de Schwann subissent plusieurs changements phénotypiques à ce stade : elles activent la dégradation de la myéline, régulent à la hausse l'expression des cytokines (y compris le TNF-a) pour recruter des macrophages sur le site de la lésion, régulent à la hausse les facteurs neurotrophiques pour stimuler la régénération des axones et la survie des neurones, et organisent une voie de régénération le long de leur tube de la lame basale pour guider la croissance des axones. L'axonotmésis et la neurotmésis sont les principaux types de lésions nerveuses du SNP. Dans l'axonotmésis, comme dans une blessure par écrasement, l'axone subit une perturbation, mais le tube de la lame basale des cellules de Schwann reste. La lumière du tube fournit des indications de guidage au germe axonal en régénération au fur et à mesure de sa croissance, favorisant une régénération axonale très efficace et une restauration de la fonction en 3 à 4 semaines. Dans la neurotmésis, comme dans une blessure par coupure, l'axone, la lame basale des cellules de Schwann et la gaine de tissu conjonctif environnante sont perturbés. L'axone en régénération et ses cellules de Schwann associées se développent toujours du moignon nerveux proximal au moignon nerveux distal. En raison des erreurs de ciblage en l'absence du tube de la lame basale, la réinnervation et la récupération de la fonction correctes sont médiocres dans la neurotmésis.[5]

Préparation des tissus

L'aldéhyde est le fixateur de routine préféré pour le tissu nerveux. La microscopie électronique nécessite un fixateur aldéhydique d'une grande pureté.[6] Après la fixation, l'échantillon est incrusté dans de la paraffine ou de l'époxyde. La paraffine permet l'étude de l'ensemble de la section transversale d'un nerf et est le milieu préféré pour la microscopie optique et les plus grandes sections nerveuses. L'époxy est préférable pour les branches nerveuses plus petites et la visualisation au microscope électronique.[7] L'utilisation récente de la cryofixation, de la congélation à haute pression et de la substitution par congélation est un complément bénéfique à la fixation des aldéhydes en microscopie électronique et peut améliorer la préservation des détails de la structure et du contraste.[8]

Histochimie et cytochimie

Les colorations immunohistochimiques sont des outils précieux pour différencier les cellules de Schwann des autres types cellulaires. Le S-100 est une protéine unique aux cellules dérivées de la crête neurale, de sorte que les anticorps anti-S-100 peuvent être utilisés pour colorer les cellules de Schwann saines ou les néoplasmes du tissu nerveux, tels que les schwannomes.[9] La protéine basique de la myéline (MBP) neutralise les charges phospholipidiques sur la surface interne de la membrane et est présente dans les cellules de Schwann mais pas dans les cellules satellites, l'autre cellule gliale majeure du SNP. L'anti-MBP peut être utilisé pour différencier les cellules de Schwann ou les oligodendrocytes des autres cellules gliales.[10] P0, une protéine de la myéline nerveuse périphérique, est une protéine d'adhésion transmembranaire qui favorise l'apposition lamellaire extracellulaire qui forme les lignes intrapériodiques.[1] Anti-P0 peut être utilisé pour identifier les tumeurs à cellules granuleuses, qui dérivent des cellules de Schwann.[11 ]

Lumière de microscopie

En microscopie optique, les noyaux des cellules de Schwann et la gaine de myéline sont visibles, ainsi que leurs lames basales et les axones associés.[12] Les microscopies optique et électronique mettent en évidence des gaines de myéline de différentes épaisseurs en fonction de l'expression de la neuréguline par l'axone. Les axones plus fortement myélinisés peuvent avoir plus de 40 lamelles, comme le montre l'alternance de lignes intrapériodiques et denses. Les lignes intrapériodiques démontrent l'apposition de surfaces extracellulaires de lamelles compactes de la membrane plasmique des cellules de Schwann. Les lignes denses démontrent l'apposition étroite des surfaces cytoplasmiques de la membrane dans la myéline compacte.[1]

Microscopie Électronique

En microscopie électronique à transmission, la structure lamellaire et le contenu cytoplasmique des cellules de Schwann peuvent être visualisés clairement, y compris les mitochondries, les microtubules et les microfilaments. Le tétroxyde d'osmium est utilisé pour colorer la myéline, ce qui permet de distinguer clairement la myéline sombre (osmiophile) des cellules de Schwann myélinisantes des membranes plus claires des cellules de Schwann non myélinisantes. Des cellules de Schwann myélinisantes peuvent être observées entourant un seul axone avec une gaine de myéline, bien qu'il puisse également avoir des axones non myélinisés associés à son cytoplasme externe. Des faisceaux d'axones non myélinisés sont visibles, déposés dans le cytoplasme d'une cellule de Schwann non myélinisante. L'endoneurium, les gaines de tissu conjonctif lâches qui entourent les fibres nerveuses individuelles, peuvent également être visualisées.[12]

Physiopathologie

Les principales maladies impliquant les cellules de Schwann sont les processus démyélinisants ou néoplasiques. Les troubles qui endommagent la gaine de myéline dans le SNP, affectant la fonction des cellules de Schwann et des axones, sont appelés maladies démyélinisantes périphériques. Diverses agressions, telles que des mutations génétiques, des infections, des traumatismes et des processus auto-immuns, peuvent déclencher cette démyélinisation et une éventuelle neurodégénérescence. Le syndrome de Guillain-Barré est une maladie démyélinisante périphérique auto-immune rare caractérisée par une paralysie flasque ascendante aiguë, qui peut mettre la vie en danger si la maladie affecte les muscles respiratoires. Elle est souvent associée à une infection antérieure du tractus gastro-intestinal ou respiratoire, en particulier C. jejuni et les anticorps anti-GM1 et anti-GD1a associés. L'association avec l'infection et l'accumulation d'anticorps anti-gangliosides suggère que les antigènes de type ganglioside trouvés sur C. jejuni conduire à la production d'anticorps qui réagissent de manière croisée avec les cellules myélinisantes du SNP. Guillain-Barre peut également être causé par d'autres agents pathogènes, un traumatisme, une intervention chirurgicale, un traitement par anticorps monoclonaux et rarement par la vaccination. Les patients présentent généralement une faiblesse musculaire proximale des membres inférieurs. La variante la plus courante de Guillain-Barre est la polyradiculopathie inflammatoire démyélinisante aiguë (AIDP), qui présente histologiquement une démyélinisation segmentaire avec infiltration lymphocytaire et monocytaire.[13][14]

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladie démyélinisante périphérique héréditaire rare, le plus souvent à transmission autosomique dominante. Plusieurs sous-types affectent différentes protéines et peuvent affecter à la fois les nerfs sensitifs et moteurs, mais tous perturbent la structure et la fonction des cellules de Schwann. La PMP22 est la protéine la plus fréquemment affectée et provoque CMT1A, entraînant un arrêt de la croissance dans les cellules de Schwann et un nombre anormal de cellules de Schwann entre les nœuds de Ranvier. La CMT1 se caractérise par une démyélinisation et une remyélinisation segmentaires, provoquant l'apparition d'une peau d'oignon à la biopsie et une vitesse de conduction des nerfs considérablement réduite.[13][15] 

Le diabète sucré est associé à une hyperglycémie, une hyperlipidémie, une hypertension et une altération de la signalisation de l'insuline, qui peuvent endommager la microvascularisation, entraînant la complication courante de la neuropathie périphérique diabétique. La neuropathie diabétique est due à des lésions des cellules de Schwann et des axones des nerfs sensitifs et moteurs. Les cellules de Schwann semblent être plus sensibles aux dommages directs causés par l'hyperglycémie. En revanche, les neurones sont hautement métaboliquement actifs et fonctionnent mieux dans un environnement hyperglycémique, mais présentent un risque accru de dégénérescence causée par l'hypoxie et la perte de soutien trophique des cellules de Schwann. L'hyperglycémie provoque un dysfonctionnement des cellules de Schwann, la production d'espèces réactives de l'oxygène, l'initiation de la cascade inflammatoire, des perturbations de la conduction axonale et une altération de la régénération après une lésion nerveuse.[2]

Les schwannomes, les neurofibromes et les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST) sont toutes des affections néoplasiques qui surviennent à partir des cellules de Schwann. Les schwannomes sont typiquement des lésions encapsulées solitaires constituées exclusivement de cellules néoplasiques de Schwann. Les schwannomes n'envahissent pas le nerf associé mais peuvent produire des symptômes provoqués par un effet de masse. Les neurofibromes et les MPNST sont constitués de plusieurs types de cellules, y compris les cellules de Schwann, et infiltrent généralement le nerf associé. Les neurofibromes surviennent fréquemment chez les patients atteints de neurofibromatose 1 (NF1), une maladie autosomique dominante causée par une mutation dans le NF1 gène suppresseur de tumeur, qui peut présenter des neurofibromes dermiques et/ou plexiformes. Les neurofibromes dermiques sont des tumeurs hormono-sensibles qui commencent à apparaître lorsque les patients atteints de NF1 entrent dans la puberté, et ces tumeurs ont peu ou pas de potentiel malin. Les neurofibromes plexiformes sont souvent congénitaux, ne répondent pas aux hormones et peuvent subir une transformation maligne en MPNST.[16][17]

Signification clinique

Guillain-Barre se manifeste cliniquement par une paralysie ascendante symétrique et une paresthésie, qui peuvent évoluer vers une dyspnée et un étouffement en quelques heures ou jours. La prise en charge est favorable et, avec l'assistance ventilatoire et la surveillance des arythmies cardiaques et autres complications, le pronostic est bon, les patients récupérant généralement leurs fonctions dans les 12 mois.[13] Plus tôt le clinicien identifie et traite la maladie, meilleur est le pronostic. « Dans les essais contrôlés randomisés, il existe actuellement deux options de traitement considérées comme la norme de soins dans le syndrome de Guillain-Barré (SGB). Ceux-ci incluent soit l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) soit l'échange plasmatique. On pense que l'IgIV agit par son action immunomodulatrice, mais le mécanisme exact reste incertain. Le dosage des IgIV est de 2 grammes/kg répartis sur 5 jours.[18] [Niveau I] On pense que l'échange plasmatique agit en éliminant les anticorps pathogènes, les médiateurs humoraux et les protéines du complément impliquées dans la pathogenèse du SGB. Similar to IVIG, its exact mechanism of action in the treatment of GBS remains unproven. The patient generally receives plasma exchange as a volume of an exchange over five sessions.

Patients with CMT may present with distal muscle weakness, foot drop, depressed or absent deep tendon reflexes, atrophy of muscles of below the knee, and atrophy of the muscles of the thenar eminence. CMT does not reduce the lifespan, and management is supportive.[13][15]

Diabetic neuropathy classically arises in patients with long-standing diabetes as a sensory neuropathy with loss of temperature, vibration, touch, and pain sensation. Patients may also have accompanying neuropathic pain. Nerve damage progresses from small sensory fibers to large sensory fibers, to large motor fibers, causing weakness, loss of function, and paralysis. Nerve damage also is more pronounced in distal extremities, a characteristic &ldquostocking-glove&rdquo pattern. Treatment of diabetic neuropathy is limited to symptomatic treatment of neuropathic pain and maintenance of euglycemia to prevent the development of diabetic neuropathy or slow its progression.[2]

Schwann cell neoplasms can be identified by immunohistochemistry for Schwann cell markers such as S-100. Management varies from monitoring and supportive care for asymptomatic dermal neurofibromas to surgery, chemotherapy, and radiation for metastatic MPNSTs.[16][17][19][20]


Whats Carrying the Current in Neurons?

Ha! I've had the same question, and my conclusion was that they hadn't found out exactly how yet. But the web is increasing its reach, and when I googled my trawl dragged up this:

"Most science students can tell you that myelination speeds up action potentials as they move down an axon, but how does this work exactly? In my experience, the subject of myelination is not well taught in schools and so in this post I will try to provide a little bit more depth on the subject.

As most know, myelinated axons cause signals to travel via saltatory conduction. “Saltatory” comes from the Spanish verb “saltar” which means “to jump”. By wrapping around the axon segmentally, myelin leaves only small nodes open along an axon to which signals can “jump”, these nodes are called nodes of Ranvier. The question is now, are these signals really jumping? (hint… nope.)

Signals travel down an axon in two ways, electrotonic current spread and action potentials. Electrotonic current spread can be thought of as a flow of ions within the cellular fluid, mostly K+ and Na+. When Na+ flow into the axon via an action potential, it displaces other ions within the cytoplasm of the neuron causing them to move away from the location of the Na+ channels. This movement of charge is the basis of electrotonic current and it occurs very very quickly. For anyone who has done a physics class, it’s easy to recognize that particles at a temperature of 298K are moving fast, much faster than an ion channel can displace ions from the interstitial space into the cytosol.

It is for this reason that action potentials are actually very very slow in comparison to electrotonic current, so in order to increase conduction velocity down an axon we actually want to minimize the amount of time the signal is being transmitted as an action potential. It is exactly this that myelination accomplishes – the nodes of Ranvier are actually locations at which the signal is an action potential, and they are only necessary because electrotonic current decays over both time and distance. Action potentials are a necessary evil in this case. They refresh the signal, but actually slow down the rate of transmission as compared to an all-electrotonic axon.

Electrotonic current dissipates for two main reasons – loss of ions due to flow out of leak channels and also time. The farther an ion travels within the cytosol the higher the chances of it encountering a counter ion (Cl-), or having its path blocked by a cellular component. It is for these reasons that we need to introduce two variables for the calculation of conduction velocity, λ the length constant and τ the time constant. The length constant is the length over which the signal will decay below 37% of its initial value, and the time constant is the time required for a membrane to charge.

Conduction velocity is proportionate to the length constant over the time constant. This should be intuitive – signals which can travel electrotonically for a longer distance without decaying will travel faster. Additionally, membranes which require less time to change their charge will facilitate for faster charge movement.

By wrapping around the axon, myelin reduces the number of leak channels through which the ions can flow. This increases the length constant, the signal can thus travel further as electrotonic current and will therefore travel faster.

To conclude, myelin accelerates the rate of signal transduction down an axon for a variety of reasons. First, it decreases the number of leak channels along the axon, this causes ions to remain in the axon and allows signals to travel further as electrotonic current before needing to be refreshed as an action potential. The “jumping” referred to in the beginning of this post is actually the action potentials occuring along the axon and represents a renewing of the electrotonic current – they are a necessary evil and actually slow signal transmission. If there were less nodes of Ranvier then signals would actually travel faster (provided they didn’t die down below threshold). There is no actual jumping along the axon, all current is transmitted within the axon itself and is caused by ion flow."

[ Quoted from Anthony Isaacsons's blog without asking for permission, as it was posted for students of the subject http://brainyinfo.com/2013/05/13/how-myelination-works/ my bold]

TLDR: Nodes of Ranvier acts like signal amplifiers along a long optic fiber cable.

My own confusion was from understanding nerve signal transmission as solely action potentials triggering massive scales of ion channel openings. (There is always a degree of random openings as "noise", due to the stochastic component of chemistry and hence of chemical machines.) But now I know.


Myelin sheath formation

In the peripheral nervous system (PNS), myelination is preceded by invasion of the nerve bundle by Schwann cells, rapid multiplication of these cells and segregation of the individual axons by Schwann cell processes. Smaller axons (≤1 μm), which will remain unmyelinated, are segregated several may be enclosed in one cell, each within its own pocket. Large axons (≥1 μm) destined for myelination are enclosed singly, one cell per axon per internode. These cells line up along the axons with intervals between them the intervals become the nodes of Ranvier.

Before myelination, the axon lies in an invagination of the Schwann cell (Figure 3). The plasmalemma of the Schwann cell then surrounds the axon and joins to form a double-membrane structure that communicates with the cell surface. This structure, called the mesaxon, elongates around the axon in a spiral fashion. Thus, formation of myelin topologically resembles rolling up a sleeping bag the mesaxon winds about the axon, and the cytoplasmic surfaces condense into a compact myelin sheath and form the major dense line. The two external surfaces form the myelin intraperiod line.

Myelin deposition in the peripheral nervous system (PNS) may result in a single axon having up to 100 myelin layers therefore, it is improbable that myelin is laid down by a simple rotation of the Schwann cell nucleus around the axon. In the central nervous system (CNS), such a postulate is precluded by the fact that one glial cell can myelinate several axons. During myelination, there are increases in the length of the internode, the diameter of the axon and the number of myelin layers. Myelin, therefore, expands in all planes at once. Any mechanism to account for this growth must assume that the membrane system is able to expand and contract and that layers slip over each other.

In the central nervous system (CNS), the structures of myelin are formed by the oligodendroglial cell 8) . This has many similarities but also points of difference with respect to myelination in the PNS. Central nervous system (CNS) nerve fibers are not separated by connective tissue, nor are they surrounded by cell cytoplasm, and specific glial nuclei are not obviously associated with particular myelinated fibers. Central nervous system (CNS) myelin is a spiral structure similar to peripheral nervous system (PNS) myelin it has an inner mesaxon and an outer mesaxon that ends in a loop, or tongue, of glial cytoplasm. Unlike the peripheral nerve, where the sheath is surrounded by Schwann cell cytoplasm, the cytoplasmic tongue in the central nervous system is restricted to a small portion of the sheath. This glial tongue is continuous with the plasma membrane of the oligodendroglial cell through slender processes. One glial cell can myelinate 40 or more separate axons 9) .

Figure 3. Formation of myelin sheath in the peripheral nervous system (PNS) – note that Schwann cell cytoplasm forms a ring both inside and outside of the myelin sheath.

Figure 4. Myelin sheath (the Schwann cell has surrounded the nerve axon)

Figure 5. Formation of myelin sheath in the central nervous system (CNS)


Www.neuron.yale.edu

I'm trying to construct a single myelinated axon and I got confused with the pas mechanism.
1. If I use the pas mechanism for the biophysical part of the axon, then I'm constructing a myelinated axon?
2. NEURON constructs a myelinated axon by changing its electrical properties, so is there any way that I can specify the thickness of the myelin sheath? 3. If I want to construct a bare axon and see the effect of ion channels activity on action potential propagation, then I have to change the conductance of the ion channel(g) to zero instead of directly apply pas mechanism to the axon?

Thank you for taking the time reading my questions and I really appreciate your help.

Re: construct a single myelinated axon

Post by ted » Sun Oct 20, 2019 11:20 pm

Re: construct a single myelinated axon

Post by Sun Xiaoqing » Mon Oct 21, 2019 9:23 am

Thank you for your reply, Ted.

I'm constructing a single myelinated axon without any nodes, just a soma connected to myelinated axon to see how the AP propagates with the change of the diameter. I've looked into the extracellular in the Programmer's reference and I also found there was an extracellular pannel in the section of Biophysics of the cell builder. And I still have some trouble understanding it.

1. In the cell builder/Biophysics/extracellular, xraxial xg xc refers to the electrical parameters of the myelin sheath, but I didn't understand what's the meaning of xraxial[1] xg[1] xc[1]. In my case, I don't need to consider this second layer?

In order to choose the correct parameters for xraxial xg xc and e_extracellular =?I tried to use the parameters in the topic:viewtopic.php?f=8&t=1814&p=6589&hilit=m . eath#p6589
which is for internodal sections: insert extracellular xraxial=1e9 xg=0 xc=0 e_extracellular=0.
Why xc is set to be 0? Myelin sheath and membrane can't be considered to have capacitance?

2. I use d_lambda rule for all my sections (soma and axon), and the length of the axon L=1000um, but the number of segment=1. So if I set the n_seg manually (e.g. 10), is that going to affect my simulation results?

3. If I use the parameters:

, it can genreate AP. Maybe this problem was due to the previous steps and misunderstandings.

4. The last question is that if I use the cell builder to construct my axon then apply the extracellular mechanism, the diameter I defined in the geometry section is actually the total fiber diameter(including myelin sheath), is that right? Also, if I change the diameter, it will change the electrical properties of the myelinated axon, I don't need to change xraxial xg xc accordingly, right?

Sorry for the plenty of questions and such a long reply, thank you so much for taking the time to read my questions.

Re: construct a single myelinated axon

Post by ted » Mon Oct 21, 2019 9:49 am

Re: construct a single myelinated axon

Post by Sun Xiaoqing » Tue Oct 22, 2019 4:10 am

Thank you for your answer, ted.

So if I use extracellular to construct myelinated axon(even with nodes of Ranvier), then I won't be able to see the spike along the myelinated axon at the internode sections(which I tried and the voltage remained to -65mV), I could only get the AP configuration at the nodes of Ranvier, is my understanding correct?Why I the voltage at the internode section(myelinated axon remained -65mV?) Was that due to the errors in the code?

If I want to see the Spike Configuration along the myelinated axon, then I couldn't use Extracellular, I have to reduce the capacitance of the axon mannualylike what J W Moore did in Conduction in uniform myelinated axons (Moore et al 1978):https://senselab.med.yale.edu/ModelDB/S . 851#tabs-1 and Brill in Myelinated axon conduction velocityhttps://senselab.med.yale.edu/ModelDB/S . 848#tabs-1,right?

Thanks again for your patient reply to my relative basic questions, really appreciated it!

Re: construct a single myelinated axon

Post by ted » Tue Oct 22, 2019 9:43 am

Transmembrane potential will change only if the charge stored on membrane capacitance changes. That requires transmembrane current to flow. The insulating effect of myelin reduces the amount of membrane current that can flow. That's why you don't see much of a change of v in the internodes.

If you build a model of myelinated axon but don't use extracellular, then your model gives you no way to discover the voltage across the axonal membrane (the difference between electrical potential inside the axon and just outside the axon membrane). Instead, v in the internode will represent the sum of axonal membrane potential and the voltage drop across the myelin sheath.

Re: construct a single myelinated axon

Post by Sun Xiaoqing » Tue Oct 22, 2019 10:31 am

1. I understood that if myelin sheath is wrapped around the axon, the voltage-gated ion channels in the axolemma couldn't get participated in the process of an AP generation and there're no transmembrane currents. Since no transmembrane currents were involved during Propagation, no spike configuration could be observed.

2. If I use extracellular to construct myelinated axon, the voltage I got at any specific position along the internode section(e.g.myelin[0].v(0.1)) remained to -65mV(the difference between electrical potential inside the axon and just outside the axon membrane) wouldn't change due to no transmembrane currents.

3. For the work done by Brill and Moore, they used pas mechanism and reducing the capacitance of the axon to construct myelinated axon, the spike configuration occurred was the voltage difference between the sum of axonal membrane potential and the voltage drop across the myelin sheath.
Is my current understanding correct? Merci.

So if I want to see the spike propagation along a myelinated axon, can I refer to the work done(the effect of changing the diameter of the axon on the capacitance) by Moore using pas instead of extracellular

Referring back to the parameter table provided in the paperhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl . 0-0047.pdf, Axon Diameter(internal) is 10um, and the myelin thickness is 2um, I wonder why for the myelin section, the diameter was set to be 10um instead of 12um.

Also in the paper it stated that

which is obtained by simply dividing the specific membrane capacitance by a factor of 200 layers.
So the myelin capacitance and conductance were specified relative to the inner diameter (10 um) of the axon, I wonder if this is the reason why NEURON chose diam=10um for the myelin section.

I hope maybe you can shed some light on my confusion. Thank you as always.