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Quels sont les candidats chimiques pour la molécule réplicateur ?


J'ai luGène égoïstepar Richard Dawkins et l'idée est qu'au hasard une molécule a été synthétisée qui avait une propriété s'il y avait suffisamment de « matériaux » pour construire une copie d'elle-même - ce serait le cas. Et puis il a fait des tas de copies, puis les copies ont commencé à muter et finalement nous sommes arrivés à l'ADN en nous.

Dans son livre, il ne dit jamais quelle molécule réelle est le réplicateur original.

Quels sont les candidats chimiques pour la molécule réplicateur d'origine ?


Il n'y a pas de réponse précise, comme vous le dites, nous parlons de candidats . il existe de nombreuses théories solides sur l'origine des autoréplicateurs. monde de l'ARN était un candidat solide depuis les dernières expériences qui suggèrent qu'il y a de bonnes chances que certaines molécules qui ont une structure plus simple que l'ARN, puissent avoir une chance de faire des auto-réplications. il y a aussi des théories fortes telles que :

1.Prions livrés par les objectifs spatiaux et les météorites.

2.Les origines de la vie peuvent résulter de réactions d'électrons de faible énergie dans l'espace :

http://phys.org/news/2016-06-life-result-low-energy-electron-reactions.html


premier auto-réplicateur recréé en laboratoire :

L'ARN, ou quelque chose de très similaire, a longtemps été un candidat solide en tant que première molécule auto-répliquante à l'origine de la vie. En effet, il peut à la fois catalyser des réactions chimiques et véhiculer des informations génétiques. Mais les chimistes devaient d'abord expliquer comment une grosse molécule complexe comme l'ARN pouvait se former spontanément pour commencer le processus. Ils l'avaient fait pour certains, mais pas tous, des composants de la molécule d'ARN.

https://www.newscientist.com/article/2088006-building-blocks-of-lifes-first-self-replicator-recreated-in-lab/

L'origine des réplicateurs et des reproducteurs :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1664675/

vous pouvez également consulter le sujet : Le monde de l'ARN et les origines de la vie du livre :

Biologie moléculaire de la cellule par Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al.


après tout, cet article était tellement innovant pour moi. Je pense que c'est une bonne explication pour l'auto-réplication de molécules plus simples que l'ARN.

http://www.nanowerk.com/nanotechnology-news/newsid=40896.php

"Le modèle de Maslov et Tkachenko imagine une sorte de cycle régulier dans lequel les conditions changent de manière prévisible, par exemple la transition entre la nuit et le jour. Imaginez un monde dans lequel des polymères complexes se brisent pendant la journée, puis se réparent la nuit. La présence d'un brin modèle signifie que le polymère se réassemble exactement comme il l'était la veille. Ce processus d'auto-réplication signifie que le polymère peut transmettre des informations sur lui-même d'une génération à l'autre. Cette capacité à transmettre des informations est une propriété fondamentale de la vie "


Quels sont les candidats chimiques pour la molécule réplicateur ? - La biologie

Le premier ancêtre de toute vie était une entité auto-répliquante capable d'évoluer mais devait être beaucoup plus simple qu'une cellule, c'est-à-dire un réplicateur moléculaire.

Des travaux récents sur les ribozymes d'ARN polymérase soutiennent l'idée que le réplicateur moléculaire était constitué d'ARN et qu'aucune autre molécule n'était nécessaire (le monde de l'ARN).

Le monde de l'ARN est mis au défi par le fait qu'un ribozyme d'ARN polymérase auto-répliquant n'a pas encore été démontré et que peu de preuves de son existence sont visibles dans la vie aujourd'hui, ainsi que par des problèmes dans la façon dont la transition du monde ARN uniquement au monde ARN-protéine aurait pu se produire.

Un réplicateur moléculaire à deux composants – ARN et peptide – résout ces problèmes et peut être mieux adapté.

L'évolution nécessite l'auto-réplication. Mais quel a été le tout premier auto-réplicateur directement ancestral de toute vie ? La théorie du monde de l'ARN actuellement privilégiée attribue ce rôle à l'ARN seul, mais souffre d'un certain nombre de problèmes apparemment insolubles. Au lieu de cela, nous suggérons que l'auto-réplicateur se composait à la fois de peptides et de brins d'acide nucléique. Un tel réplicateur de nucléopeptides est plus réalisable à la fois à la lumière de la machinerie de réplication actuellement trouvée dans les cellules et de la complexité du chemin évolutif requis pour les atteindre. Des travaux théoriques et mathématiques récents soutiennent cette idée et fournissent un modèle pour de futures recherches.


Rotaxane place la barre plus haut pour les systèmes chimiques auto-répliquants

Des scientifiques du Royaume-Uni et de Malaisie ont créé un rotaxane auto-assemblant qui peut se répliquer. Le résultat peut conduire au développement de systèmes chimiques autonomes qui imitent les processus cellulaires.

Société chimique américaine

Au cours de l'auto-réplication, une cycloaddition 1,3-dipolaire forme un nouveau fil de rotaxane

La vie est apte à reproduire fidèlement des molécules complexes telles que l'ADN et de nombreux groupes de recherche tentent de recréer des phénomènes similaires en laboratoire à l'aide d'une bibliothèque de produits chimiques synthétiques. "Les processus d'auto-réplication sont intrinsèquement intéressants du point de vue de la biologie, car l'auto-réplication des molécules (c'est-à-dire l'ADN) est la base chimique de la vie", remarque Steve Goldup, chercheur en synthèse organique de l'université de Southampton, au Royaume-Uni, qui n'a pas participé aux travaux.

Mais copier la façon dont ces molécules complexes s'auto-répliquent en utilisant uniquement des produits chimiques de laboratoire s'est avéré très difficile. "Nous avons publié un corpus de travaux… où nous avons fabriqué de petites molécules capables de se copier", commente Douglas Philp de l'Université de St Andrews. "Le simple fait d'avoir une petite molécule qui se réplique n'est pas … finalement très complexe."

Philp et ses collègues voulaient créer un réplicateur synthétique complexe pour démontrer qu'il serait peut-être un jour possible de construire un réseau chimique qui pourrait se comporter comme une protocellule - un simple corps auto-répliquant qui pourrait être un tremplin vers la vie. Pour le groupe, le candidat idéal pour cela était un rotaxane - un composé en forme d'haltère qui est enfilé à travers une molécule cyclique.

Philp explique que la synthèse initiale d'un rotaxane est « assez conventionnelle ». Souvent, une molécule de fil est maintenue dans un macrocycle avant que ce pseudorotaxane ne soit coiffé à chaque extrémité via une simple réaction de fonctionnalisation. Mais dans ce scénario, les deux extrémités sont inertes et ne peuvent pas faciliter la réplication.

Société chimique américaine

Le groupe imide du bouchon rotaxane initie le processus d'auto-réplication

La solution était de s'assurer que l'une des extrémités agit comme un site réactif. « Donc, vous avez effectivement un rotaxane qui a une composante linéaire avec deux bouchons », explique Philp. « L'un des bouchons est inerte… et l'autre se réplique en fait. » Dans ces conditions, Philp et ses collègues ont pu produire un pseudorotaxane avec un amide macrocyclique enfilé dessus. Le capuchon réactif est une nitrone, qui agit également comme initiateur de la réplication et, à l'aide de deux molécules de reconnaissance, l'amidopyridine et l'acide carboxylique, le rotaxane peut être copié à partir de l'échafaudage pseudorotaxane existant. Les éléments constitutifs de ces échafaudages ont été synthétisés dans un certain nombre de solutions différentes, le fil et le rotaxane étant tous deux construits dans du chloroforme deutéré.

Bien que le rotaxane soit capable de s'auto-répliquer, il y a eu quelques problèmes quant à la quantité de rotaxane qui peut finalement être générée. Philp explique que le macrocycle peut réagir avec la nitrone et bloquer toute réplication ultérieure : « S'il le fait, alors le système est effectivement mort parce que la nitrone est le bit réactif et ne peut pas réagir. »

Le fait que l'équipe de Philp ait créé un système de rotaxane auto-répliquant en premier lieu, indépendamment de ses inefficacités, est un signe prometteur, selon Goldup. « L'exemple ici repousse les limites de ce qui a été démontré jusqu'à présent dans les systèmes de réaction artificielle », explique Goldup. Monde de la chimie. « La mise en œuvre de l'auto-réplication dans ces systèmes rapproche l'idée d'une nanotechnologie chimique autonome d'un (très petit) pas de plus. »


Métabolisme communautaire

L'ancêtre commun des lignées cellulaires maintenant existantes (eucaryotes, bactéries et archées) pourrait bien avoir été une communauté d'organismes qui échangeaient facilement des composants et des gènes. Il aurait contenu :

  • Autotrophes qui ont produit des composés organiques à partir du CO2 soit par photosynthèse, soit par des réactions chimiques inorganiques
  • Hétérotrophes qui ont obtenu des matières organiques par fuite d'autres organismes
  • Saprotrophes qui ont absorbé les nutriments des organismes en décomposition
  • Phagotrophes suffisamment complexes pour envelopper et digérer les nutriments particulaires, y compris d'autres organismes.

La cellule eucaryote semble avoir évolué à partir d'une communauté symbiotique de cellules procaryotes. Il semble que les organites porteurs d'ADN comme les mitochondries et les chloroplastes soient des vestiges d'anciennes bactéries symbiotiques respirant de l'oxygène et de cyanobactéries, respectivement, où au moins une partie du reste de la cellule peut avoir été dérivée d'une cellule procaryote archéenne ancestrale. Ce concept est souvent appelé la théorie endosymbiotique mais est peut-être mieux considéré comme une hypothèse. Il y a encore un débat pour savoir si les organites comme l'hydrogénosome ont précédé l'origine des mitochondries, ou vice versa: voir l'hypothèse de l'hydrogène pour l'origine des cellules eucaryotes.

La façon dont les lignées actuelles de microbes ont évolué à partir de cette communauté postulée n'est actuellement pas résolue mais fait l'objet de recherches intenses par les biologistes, stimulées par le grand flux de nouvelles découvertes émergeant de la science du génome. [4]


Résultats

Nous avons effectué une étude de simulation systématique pour révéler les effets de la modification des paramètres du modèle critiques pour la coexistence des réplicateurs. Étant donné que l'approximation du champ moyen (c'est-à-dire la version bien mélangée) du système MRM ne coexiste pas (c.f. [24]), les aspects spatiaux du présent modèle sont d'un intérêt crucial du point de vue de la persistance et de la stabilité du système. Nous avons focalisé notre intérêt sur trois paramètres qui sont séparés en deux groupes : ceux liés à 1) la mobilité des réplicateurs (la taille du voisinage de réplication (r), et la mobilité des réplicateurs en surface, ) et 2) à la diffusibilité des métabolites/monomères en surface (la taille des voisinages métaboliques, h). Les autres paramètres ont été maintenus constants tout au long des simulations. La taille du réseau était L =�󗌀 les simulations ont été lancées avec m =𠂔 types de réplicateurs assignés au hasard à 80 % des sites à t =𠂐. Le taux de décroissance était  =𠂐.2, la réclamation des sites vides pour rester vides était Ce =𠂒.0, et les taux de réplication des quatre types de réplicateurs différents étaient k1 =𠂓.0, k2 =𠂕.0, k3 =𠂗.0 et k4 =𠂙.0. Dans les simulations avec des réplicateurs parasites présents, le parasite était le quatrième type ajouté à la communauté de trois réplicateurs coopérant métaboliquement, le taux de réplication du parasite était kp =𠂙.0.

Le modèle a été codé en C, compilé avec gcc (Compilateur GNU C 4.4.5) et exécuté sous Linux (Debian 6.0.1). Pour chaque jeu de paramètres, nous avons produit 5 répétitions avec différentes séquences de nombres aléatoires. Les conclusions d'une longue série de simulations batch sont les suivantes :

Les effets de la production/consommation locale de monomères et de la diffusion limitée des réplicateurs

La figure  2 montre les résultats de la simulation du MRM à différentes tailles du voisinage de réplication (r) et le voisinage métabolique (h), avec des valeurs différentes du paramètre de diffusion du réplicateur () à une taille de système fixe (m =𠂔). Les principaux effets apparaissant sur la figure  2 sont :

Coexistence de réplicateurs métaboliques en fonction de la diffusion des réplicateurs (), métabolique (h) et la réplication (r) taille du quartier. Les panels de la figure diffèrent par le nombre d'étapes de diffusion par génération : Panel UNE:  =𠂐, Panneau B :  =𠂑, Panneau C :  =𠂔 et panneau RÉ:  =�. X- et oui-axes sont les tailles des voisinages métaboliques (h) et les voisinages de réplication (r) respectivement (N: von Neumann quartier 3 : 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 et 37 : 37휷 Moore quartiers). Les nuances de gris correspondent aux densités moyennes de réplicateurs (%) sur l'ensemble de la grille à la fin des simulations (c'est-à-dire pour t =𠂑.000). Les nombres dans les panneaux indiquent des simulations répliquées coexistantes/éteintes sur les cinq répétitions avec le même ensemble de paramètres et différentes séquences de nombres pseudo-aléatoires.

a) la persistance du système et les densités totales de population de réplicateurs dépendent des trois paramètres du modèle liés à l'espace (r, h et )

b) l'augmentation de la taille du voisinage de réplication (r) ou diffusion réplicateur () ou les deux sont avantageux pour la persistance et la densité de population

c) la persistance et la densité de population suivent des cours optimaux avec la taille du voisinage métabolique (h): trop petit et trop grand h sont tous deux fatals pour le système

d) les systèmes persistants atteignent des densités de population élevées

e) les résultats sont robustes en ce qui concerne la persistance : 5 répétitions presque toujours (avec une seule exception) produisent le même résultat (avec de faibles écarts types) : soit toujours la persistance, soit toujours l'extinction, selon le jeu de paramètres réel. A noter que les populations de réplicateurs atteignent leurs densités d'équilibre lors des simulations de 1.000 générations chacune.

L'effet des paramètres spatiaux sur la taille maximale du système atteignable

Nous avons testé le système MRM pour le nombre maximum de types de réplicateurs métaboliques (c'est-à-dire la plus grande taille de système mmax= q) qui peuvent coexister à différents jeux de paramètres. Les résultats sont condensés dans la figure  3 , avec les conclusions suivantes :

Le nombre maximum de réplicateurs métaboliques coexistants en fonction de la diffusion des réplicateurs (), métabolique (h) et la réplication (r) taille du quartier. Les panels de la figure diffèrent par le nombre d'étapes de diffusion par génération : Panel UNE:  =𠂐 , Panneau B :  =𠂑, Panneau C :  =𠂔 et panneau RÉ:  =� X- et oui-axes sont les tailles des voisinages métaboliques (h) et les voisinages de réplication (r) respectivement (N: von Neumann quartier 3 : 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 et 37 : 37휷 Moore quartiers). Les chiffres dans les panneaux indiquent le nombre maximum de types de réplicateurs métaboliques coexistants (mmax= q) pour le jeu de paramètres donné. Autres paramètres : p =𠂐.2, Ce =𠂒.0, kje =𠂓.0 +𠂒.0je (je =𠂐, . max). (max. est le nombre maximal de réplicateurs qui peuvent être vus dans un carré sur le panneau).

F) q suit un cours avec une augmentation r, h et similaire à celle de la persistance du système et de la densité de population totale à m =𠂔 : croissant r et sont bénéfiques, trop bas et trop haut h sont défavorables pour le nombre maximum de réplicateurs coexistants

g) dans la plage de paramètres testée, la plus grande taille de système peut aller jusqu'à environ mmax =� différents types de réplicateurs dans des conditions optimales.

L'effet des parasites

La figure  4 montre les résultats d'une série de simulations avec tous les paramètres réglés sur exactement les mêmes valeurs que dans les simulations qui ont produit la figure  2 , sauf que le 4e réplicateur est un réplicateur : il ne contribue pas au métabolisme à tous, mais utilise le produit du métabolisme –, c'est-à-dire les monomères – pour sa propre réplication (Figure  1 B). Le parasite est le plus rapide des quatre types de réplication, avec kp =𠂙.0 (par rapport à k1 =𠂓.0, k2 =𠂕.0 et k3 =𠂗.0 des types coopérants). La figure  4 suggère les conclusions suivantes :

Coexistence de réplicateurs métaboliques et d'un réplicateur parasitaire en fonction de la diffusion des réplicateurs (), métabolique (h) et la réplication (r) taille du quartier. Les panels de la figure diffèrent par le nombre d'étapes de diffusion par génération : Panel UNE:  =𠂐, Panneau B :  =𠂑, Panneau C :  =𠂔 et panneau RÉ:  =�. X- et oui-axes sont les tailles des voisinages métaboliques (h) et les voisinages de réplication (r) respectivement (N: von Neumann quartier 3 : 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 et 37 : 37휷 Moore quartiers). Les nuances de gris correspondent aux densités moyennes de réplicateurs (%) sur l'ensemble de la grille à la fin des simulations (c'est-à-dire pour t =𠂑.000). Les nombres dans les panneaux indiquent des simulations répliquées coexistantes/éteintes sur les cinq répétitions avec le même ensemble de paramètres et différentes séquences de nombres pseudo-aléatoires. Le troisième nombre est le nombre de simulations répétées dans lesquelles le parasite s'est éteint.

h) le remplacement d'un coopérateur métabolique par un parasite ne nuit pas beaucoup au système métabolique dans son ensemble : la plage de paramètres de coexistence ne diminue pas. (En fait, il se développe dans ce cas, mais cela est dû à la diminution simultanée de la taille du système de m =𠂔 à m =𠂓 – voir la discussion pour une explication)

i) à de très petites tailles de voisinage métabolique, le parasite peut être complètement éliminé du système métabolique

j) augmenter la mobilité des réplicateurs (c'est-à-dire des valeurs plus élevées de et/ou r) favorise le parasite en termes de chances de survie et d'abondance d'équilibre, mais même à une mobilité élevée des réplicateurs, le parasite est incapable d'exclure les coopérateurs métaboliques et de ruiner le système métabolique

k) le système métabolique parasité est également robuste en ce qui concerne la persistance : seuls quelques cas limites s'écartent de la coexistence sans équivoque ou de l'extinction sans équivoque dans 5 simulations répétées.


Regarder dans le cycle cellulaire

Le développement d'outils chimiques et d'inhibiteurs à petites molécules permet la résolution de processus cellulaires critiques avec une grande précision spatiale et temporelle.

Les cellules, comme toutes les entités vivantes, naissent, interagissent avec le milieu environnant et finissent par mourir. Le domaine de la biologie cellulaire a des racines historiques dans le domaine de la microscopie, permettant la visualisation de ces processus avec une haute résolution. Cependant, les approches visant à modifier la division cellulaire, les interactions cellulaires et la mort, souvent par des moyens génétiques et biochimiques, ont pris du retard dans leur capacité à permettre une perturbation spatiale et temporelle avec précision. La biologie chimique est bien adaptée pour développer des outils améliorés qui permettent la manipulation des processus cellulaires avec la résolution souhaitée. Dans ce numéro thématique, nous proposons une collection d'articles se concentrant sur cette intersection des approches chimiques avec la biologie cellulaire et soulignant comment cette interface peut révéler de nouvelles perspectives.

Les cellules eucaryotes naissent d'une seule cellule parentale à travers une série de phases temporellement définies appelées mitose. En particulier, la cellule parentale subit un processus de division produisant deux cellules filles, chacune héritant d'un seul ensemble de chromosomes. Chaque phase mitotique est régulée par un ensemble dynamique et complexe d'assemblages de protéines, et la biologie cellulaire et les outils chimiques ont été essentiels pour définir la base moléculaire et régulatrice de ces complexes. Étant donné que de nombreux événements de division cellulaire se produisent à l'échelle de la seconde ou de la minute, les petites molécules offrent des avantages par rapport aux perturbations génétiques en termes de réversibilité et de contrôle temporel. Les premières études utilisaient des inhibiteurs mitotiques généraux tels que la colchicine et le taxol, qui perturbaient la fonction du fuseau et arrêtaient les cellules à des stades mitotiques particuliers. Cependant, ces réactifs n'avaient pas de cible moléculaire définie, limitant leur capacité à sonder la fonction d'un composant mitotique individuel.

Chen et Lampson discutent des avancées récentes utilisant de petites molécules pour inhiber des régulateurs spécifiques du cycle cellulaire qui révèlent des interactions complexes non observées avec d'autres types de perturbations. Un exemple est l'apcine, qui cible le complexe ubiquitine ligase APC/C E3, qui favorise normalement la sortie mitotique. Une étude de l'apcine a révélé des effets opposés à travers un contexte réglementaire différent tel qu'une activité élevée du point de contrôle d'assemblage de la broche. En outre, Chen et Lampson décrivent le développement d'outils chimiques tels que les dimérisations chimiques optogénétiques qui peuvent diriger les régulateurs du cycle cellulaire vers des régions chromosomiques particulières exposées à la lumière bleue. Des travaux récents utilisant ces dimériseurs pour diriger le moteur du kinétochore CENP-E vers les chromosomes ont soutenu un rôle de CENP-E en tant que moteur essentiel dirigeant les chromosomes vers l'équateur du fuseau.

Au cours de sa vie, une cellule interagit avec son environnement, en particulier avec les cellules voisines. Une communication précise de cellule à cellule est requise pour de nombreux processus physiologiques tels que la formation de tissus, ce qui implique des interactions complexes et transitoires entre les molécules de surface cellulaire. Un commentaire précédent proposait la nécessité d'outils chimiques pour détecter, perturber et reconstituer ces réseaux intracellulaires. Depuis ce temps, les progrès de la microscopie, du marquage chimique et des approches d'ingénierie cellulaire ont permis des progrès dans ce domaine, résumés dans une revue de Bechtel et al. Les approches de biologie chimique ont permis des avancées essentielles, par exemple, une stratégie de biotinylation de proximité pour identifier des peptides uniques sécrétés par des types cellulaires particuliers, un système de proximité spatiale inductible par la lumière qui modifie les protéines sur les cellules voisines et l'utilisation de la technologie des acides aminés non naturels pour construire un commutateur pour les lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques qui interagissent avec les antigènes spécifiques des tumeurs de la surface cellulaire.

En réponse à des conditions cellulaires ou environnementales néfastes, une cellule peut subir diverses formes de mort, allant de l'apoptose à la ferroptose, chacune étant définie par des caractéristiques morphologiques et des marqueurs moléculaires uniques. La ferroptose est un type de mort cellulaire non apoptotique qui se distingue par l'accumulation d'hydroperoxydes lipidiques membranaires dépendant du fer, entraînant la rupture de la membrane. Compte tenu de la forte dépendance aux lipides et de l'implication des radicaux hydroxyles, l'étude de la ferroptose a été bien servie par des approches de biologie chimique. Les criblages du génome CRISPR et la lipidomique ont identifié des médiateurs critiques de la ferroptose tels que l'oxydoréductase du cytochrome P450 et les phosphatidyléthanolamines. Les approches de spectrométrie de masse ont permis la détection de phosphatidyléthanolamines oxydées dans les cardiomyocytes ferroptotiques avec une résolution améliorée, tandis que des études de profilage de petites molécules à haut débit ont révélé des candidats à la modulation chimique. En particulier, l'utilisation d'un test d'imagerie de mort cellulaire time-lapse à haut débit a permis de profiler des composés tels que la rapamycine et les inhibiteurs de PI3K qui modifient la ferroptose directement ou indirectement.

Une autre forme de mort cellulaire est la nécroptose, qui réagit aux stimuli apoptotiques mais n'implique pas de régulateurs apoptotiques tels que les caspases. Comme les études sur la ferroptose, la biologie chimique a contribué à orienter de nouvelles connaissances et outils mécanistes pour modifier la nécroptose. L'un des premiers articles publiés dans notre revue a défini la voie de la nécroptose par l'identification d'un inhibiteur appelé nécrostatine-1, qui ciblait le régulateur critique RIPK3. RIPK3 recrute la pseudokinase mixed lineage kinase domain-like (MLKL) dans les nécrosomes. La génération récente de monocorps, qui sont des protéines de liaison synthétiques, contre des conformations spécifiques de MLKL a révélé qu'une transition conformationnelle est nécessaire pour l'activation de MLKL.

Les organites cellulaires et les protéines endommagés doivent être éliminés correctement pour maintenir l'homéostasie cellulaire dans un processus appelé autophagie. L'autophagie implique l'engloutissement de la cargaison cellulaire dans une structure appelée autophagosome, qui fusionne avec les lysosomes, entraînant la dégradation de la cargaison. Whitmarsh-Everiss et Laraia discutent des développements récents dans l'identification d'activateurs et d'inhibiteurs d'étapes distinctes de ce processus. En particulier, des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent la protéine contenant de la valosine (VCP), une ATPase qui initie l'autophagie, ont révélé une nouvelle interaction de la VCP avec une autre protéine de l'autophagie, Beclin-1.

Malgré les progrès réalisés, les moments majeurs et mineurs de la vie d'une cellule restent largement cachés et sont mûrs pour la découverte. Nous envisageons que la biologie chimique continuera à jouer un rôle central dans le développement d'outils et de réactifs pour aider à élucider davantage ces moments cachés et connus. Nous espérons que les articles de ce numéro inspireront et motiveront davantage de partenariats qui aideront à faire avancer le domaine et à permettre de nouvelles découvertes.


Les scientifiques créent une minuscule molécule d'ARN avec de grandes implications pour les origines de la vie

Une molécule d'ARN extrêmement petite créée par une équipe de l'Université du Colorado à Boulder peut catalyser une réaction clé nécessaire à la synthèse des protéines, les éléments constitutifs de la vie. Les découvertes pourraient être une étape substantielle vers la compréhension de "l'origine même de la vie terrestre", soutient le chercheur principal.

La plus petite enzyme à ARN jamais connue pour effectuer une réaction chimique cellulaire est décrite dans un article publié dans le Actes de l'Académie nationale des sciences. L'article a été rédigé par Rebecca Turk, étudiante diplômée de CU, Nataliya Chumachenko, associée de recherche, et le professeur Michael Yarus du département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale.

L'ARN cellulaire peut avoir des centaines ou des milliers de ses unités structurelles de base, appelées nucléotides. L'équipe de Yarus s'est concentrée sur un ribozyme – une forme d'ARN qui peut catalyser des réactions chimiques – avec seulement cinq nucléotides.

Tom Blumenthal, professeur et président du département MCDB, a noté que Tom Cech, lauréat du prix Nobel et professeur distingué de chimie et de biochimie à CU, et le professeur Norman Pace de MCDB, ont découvert indépendamment que l'ARN peut agir comme une enzyme, effectuant des réactions. Ce "travail de pionnier" a été poursuivi par Yarus, a déclaré Blumenthal.

Parce que les protéines sont complexes, une question épineuse est de savoir d'où viennent les premières protéines, a déclaré Blumenthal. "Il semble maintenant que les premières macromolécules catalytiques auraient pu être des molécules d'ARN, car elles sont un peu plus simples, étaient susceptibles d'exister au début de la formation des premières formes de vie et sont capables de catalyser des réactions chimiques sans la présence de protéines", a-t-il déclaré. .

"Dans cet article, le groupe Yarus a fait la découverte étonnante que même un ARN extrêmement petit peut à lui seul catalyser une réaction clé qui serait nécessaire pour synthétiser des protéines", a déclaré Blumenthal. "Personne ne s'attendait à ce qu'une molécule d'ARN aussi petite et aussi simple soit capable de faire une chose aussi compliquée que cela."

La découverte ajoute du poids à l'hypothèse du "monde de l'ARN", qui propose que la vie sur Terre ait évolué à partir des premières formes d'ARN. "Mike Yarus a été l'un des plus fervents partisans de cette idée, et son laboratoire en a fourni certaines des preuves les plus solides au cours des deux dernières décennies", a déclaré Blumenthal.

Yarus a noté que l'hypothèse du monde de l'ARN était compliquée par le fait que les molécules d'ARN sont difficiles à fabriquer. "Ce travail montre que les enzymes ARN auraient pu être beaucoup plus petites, et donc beaucoup plus faciles à fabriquer dans des conditions primitives, que quiconque ne l'avait prévu."

Si des molécules d'ARN très simples telles que le produit du laboratoire Yarus pouvaient avoir accéléré des réactions chimiques dans le ragoût primordial de la Terre, les chances sont bien plus grandes que l'ARN puisse diriger et accélérer les réactions biochimiques dans des conditions primitives.

Avant l'avènement de l'ARN, pensent la plupart des biologistes, il existait un monde plus simple de réplicateurs chimiques qui ne pouvaient que faire plus d'eux-mêmes, compte tenu des matières premières de l'époque, a déclaré Yarus.

"S'il existe ce genre de mini-catalyseur, une" sœur "de celui que nous décrivons, le monde des réplicateurs ferait également un grand pas de plus et nous pourrions vraiment sentir que nous nous rapprochions des premières choses sur Terre qui pourraient subir une évolution darwinienne », a déclaré Yarus.

"En d'autres termes, nous avons peut-être fait un pas important vers l'origine même de la vie terrestre", a-t-il déclaré. "Cependant, gardez bien à l'esprit que le minuscule réplicateur n'a pas été trouvé, et que son existence sera décidée par des expériences pas encore faites, peut-être pas encore imaginées."

"Le Dr Yarus a apporté une approche innovante à la question clé de l'origine des processus complexes", a déclaré Michael Bender, un biologiste qui supervise les subventions de synthèse des protéines à l'Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health. "En montrant qu'un petit segment d'ARN peut effectuer une étape clé de la synthèse des protéines, cette étude a fourni la preuve que des processus cellulaires fondamentaux à médiation protéique peuvent provenir de mécanismes basés sur l'ARN."

Le travail de Yarus est soutenu par une subvention de 415 610 $ du NIH. En 2008, il a été nommé membre de l'American Association for the Advancement of Science pour ses « efforts méritoires pour faire avancer la science ou ses applications ».


1. Introduction

Malgré les énormes développements de la biologie moléculaire au cours du dernier demi-siècle, la science de la biologie semble avoir atteint une impasse conceptuelle. Woese [1] a saisi à la fois la nature et l'ampleur du problème avec son commentaire : « La biologie d'aujourd'hui n'est pas mieux comprise en principe que la physique l'était il y a environ un siècle. Dans les deux cas, la vision directrice a (ou avait) atteint son paroxysme. fin, et dans les deux cas, une nouvelle représentation plus profonde et plus vivifiante de la réalité est (ou était) requise. » La question soulevée par Woese est fondamentale - comprendre la genèse et la nature de l'organisation biologique et aborder la nature holistique de la biologie, plutôt que simplement sa nature moléculaire. Kauffman [2] a exprimé la difficulté en des termes quelque peu différents : ". nous connaissons de nombreuses parties et de nombreux processus. Mais ce qui rend une cellule vivante n'est toujours pas clair pour nous. Le centre est encore mystérieux." En effet, la question provocatrice « Qu'est-ce que la vie ? », posée par Schrödinger il y a plus d'un demi-siècle [3], reste sans réponse, source de débats sans fin. Ainsi, malgré les récentes découvertes dramatiques sur le caractère moléculaire des systèmes vivants, la biologie du 21 e siècle continue de lutter avec l'essence même de la réalité biologique.

Au cœur de la crise d'identité de la biologie se trouve sa relation problématique avec les deux sciences qui traitent de la matière inanimée - la physique et la chimie. Alors que le débat en cours concernant le rôle de la pensée réductionniste en biologie illustre les difficultés au niveau méthodologique, la relation problématique se manifeste au-delà des questions de méthodologie et de philosophie des sciences. En effet, les réponses à deux questions fondamentales, centrales pour comprendre le problème de la vie, restent désespérément hors de portée. Premièrement, comment la vie a-t-elle émergé et, deuxièmement, comment procéder pour synthétiser un système vivant simple ? La biologie ne peut éviter ces questions car, avec le « qu'est-ce que la vie ? question, ils forment les trois sommets du triangle de la compréhension holistique. Être capable de répondre adéquatement à l'une des questions dépend de la capacité de répondre aux deux autres. Une stratégie cohérente de synthèse d'un système vivant n'est pas possible si l'on ne sait pas ce qu'est la vie, et on ne peut pas savoir ce qu'est la vie si l'on ne comprend pas les principes qui régissent son émergence. L'aphorisme de Richard Feynman (cité dans [4]) a résumé succinctement la question : « Ce que je ne peux pas créer, je ne le comprends pas ». Remarquablement, les lois de la physique et de la chimie, les deux sciences qui traitent de la structure et de la réactivité des matériaux, ont jusqu'à présent été incapables de faire le pont entre les mondes physico-chimique et biologique.

Despite the above-mentioned difficulties we believe that the problem is resolvable, at least in principle. If the widely held view that life did emerge from inanimate matter is correct, it suggests that the integration of animate and inanimate matter within a single conceptual framework is an achievable goal. This is true regardless of our knowledge of the detailed historical path that led from inanimate to animate. The very existence of such a pathway would be proof for that. If indeed such a conversion did take place, it suggests that particular laws of physics and chemistry, whether currently known or not, must have facilitated that transformation, and therefore those laws, together with the materials on which they operated, can form the basis for understanding the relationship between these two fundamentally distinct material forms.

In this paper we wish to build on this way of thinking and to draw the outlines of a general theory of evolution, a theory that remains firmly rooted in the Darwinian landscape, but reformulated in physicochemical terms so as to encompass both biological and non-biological systems. Such a theory, first and foremost, rests on a basic assumption: that the physicochemical principles responsible for abiogenesis, the so-called chemical phase - the stage in which inanimate matter complexified into a simple living system - are fundamentally the same as those responsible for biological evolution, though for the biological phase these principles are necessarily dressed up in biological garb. Darwin would no doubt have drawn enormous satisfaction from such a proposal, one that attempts to integrate Darwinian-type thinking into the physicochemical world. However such a sweeping assumption needs to be substantiated. Accordingly our analysis is divided into two parts. In the first part we argue for the basis of that assumption, and in second part we attempt to describe key elements of that general theory, as well as the insights that derive from it, in particular with regard to the three central questions of biology, referred to above. The analysis draws heavily on data from the emergent research area termed by Günter von Kiedrowski, 'Systems Chemistry' [5, 6]. The essence of this emergent area is to fill the chemical void between chemistry and biology by seeking the chemical origins of biological organization.


Small Molecule Screening Center

The Small Molecule Screening Center enables the discovery of cutting-edge biology on Princeton's campus through the screening and innovation of small molecule compounds. Located in Frick Laboratory, the screening center collaborates with research groups in all areas of the biological sciences.

The Center’s unique compound collection and its screening capabilities make major contributions to various research activities, accelerating the identification of exceptional chemical probes in pioneering biological studies and potential therapeutic candidates of high impact.

The establishment of the screening center was made possible by the generous support from the Office of the Provost and founding contributions from the Departments of Chemistry, Molecular Biology and the Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics.

For more information about the research at the screening center and potential collaborations, contact Dr. Hahn Kim, Director of the Small Molecule Screening Center.


What are chemical candidates for replicator molecule? - La biologie

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