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L'atrophie du thymus n'affecte-t-elle pas la sélection et la tolérance des lymphocytes T ?

L'atrophie du thymus n'affecte-t-elle pas la sélection et la tolérance des lymphocytes T ?



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Le thymus s'atrophie avec l'âge. La sélection des lymphocytes T (qui se produit dans le thymus) continue-t-elle à avoir lieu ? Ce doute m'est venu à l'esprit car dans le cadavre que nous avons disséqué, le thymus n'était guère plus qu'un maigre tissu fibreux. Cela devrait certainement avoir un effet sur la tolérance immunitaire, non? Est-ce la raison pour laquelle les personnes âgées sont plus sujettes aux maladies auto-immunes ?

Ou est-ce que la sélection ne se produit que chez les enfants ? Cette ligne de pensée poserait un problème car les cellules T ont une courte durée de vie et elles doivent être produites en permanence. Ou est-ce que le site de sélection est déplacé vers un autre endroit ?

P.S. Je pose ces questions en supposant que la sélection est nécessaire à chaque fois que de nouvelles cellules T sont créées. Corrigez-moi si cette hypothèse principale est fausse.


Les cellules T ont une longue demi-vie (les cellules naïves et les cellules mémoire ont des demi-vies mesurées en années), surtout si l'on tient compte du fait que les cellules mémoire en particulier peuvent proliférer et se renouveler lentement. Un humain adulte possède donc 20 à 50 ans de cellules T accumulées au moment où il vieillit, et celles-ci incluent à la fois des cellules mémoires et des cellules naïves qui sont potentiellement capables de reconnaître de nouveaux antigènes. Le thymus continue à produire de nouvelles cellules à un rythme lent, mais l'arriéré de cellules précédemment produites est également capable de surveiller les agents pathogènes.


Atrophie thymique : études expérimentales et interventions thérapeutiques

Le thymus est essentiel au développement et à la maturation des cellules T. Il est extrêmement sensible à l'atrophie, au cours de laquelle se produisent une perte de cellularité du thymus et/ou une perturbation de l'architecture thymique. Cela peut conduire à une production de cellules T naïves plus faible et à une diversité TCR limitée. L'atrophie thymique est souvent associée au vieillissement. Ce qui est moins apprécié, c'est que le bon fonctionnement du thymus est essentiel pour la réduction de la morbidité et de la mortalité associées à diverses conditions cliniques, y compris les infections et la transplantation. Par conséquent, des interventions thérapeutiques qui possèdent un potentiel thymopoïétique et une atrophie thymique inférieure sont nécessaires. Ces traitements améliorent la production thymique, facteur essentiel pour générer des résultats favorables dans les conditions cliniques. Dans cette revue, les études expérimentales sur l'atrophie thymique chez les rongeurs et les cas cliniques où les atrophies du thymus sont discutées. De plus, les mécanismes conduisant à l'atrophie thymique au cours du vieillissement ainsi que lors de diverses conditions de stress sont passés en revue. Des thérapies telles que la supplémentation en zinc, l'administration d'IL7, le traitement à la leptine, l'administration de facteur de croissance des kératinocytes et l'ablation de stéroïdes sexuels pendant l'atrophie thymique impliquant des expériences sur des animaux et divers scénarios cliniques sont passées en revue. Les interventions qui ont été utilisées dans différents scénarios pour réduire l'étendue de l'atrophie thymique et améliorer sa production sont discutées. Cette revue vise à spéculer sur les rôles des thérapies combinées, qui, en agissant de manière additive ou synergique, peuvent atténuer davantage l'atrophie thymique et renforcer sa fonction, renforçant ainsi les réponses cellulaires des lymphocytes T.


Résumé

Les cellules Foxp3 + Treg, cruciales pour le maintien de l'auto-tolérance, se développent principalement dans le thymus, où elles proviennent des précurseurs des cellules CD25 + Foxp3 - ou CD25 - Foxp3 + Treg. Bien que l'on sache que les infections peuvent provoquer une involution thymique transitoire, l'impact de l'atrophie du thymus induite par l'infection sur le développement des cellules thymiques Treg (tTreg) est inconnu. Ici, nous avons infecté des souris avec le virus de la grippe A (IAV) et étudié la dynamique des populations de thymocytes après l'infection. L'infection par l'IAV a provoqué une involution thymique massive mais transitoire, dominée par une perte de thymocytes CD4 + CD8 + double-positifs (DP), qui s'accompagnait d'une augmentation significative de la fréquence des cellules CD25 + Foxp3 + tTreg. La susceptibilité différentielle à l'apoptose pourrait être exclue expérimentalement comme raison de l'augmentation relative des cellules tTreg, et la modélisation mathématique a suggéré que la génération améliorée de cellules tTreg ne peut pas expliquer la fréquence accrue des cellules tTreg. Pourtant, une mort accrue des thymocytes DP et une sortie augmentée des thymocytes simples positifs (SP) ont été suggérées comme causales. Fait intéressant, l'atrophie du thymus induite par l'IAV a entraîné une réduction significative de la diversité du répertoire des récepteurs des cellules T (TCR) des cellules tTreg nouvellement produites. Dans l'ensemble, l'atrophie du thymus induite par l'IAV modifie considérablement la dynamique des principales populations de thymocytes, entraînant finalement une augmentation relative des cellules tTreg avec un répertoire de TCR altéré.


L'atrophie du thymus et l'échappement double positif sont des caractéristiques courantes des maladies infectieuses

Le thymus est un organe lymphoïde primaire dans lequel les précurseurs des lymphocytes T dérivés de la moelle osseuse subissent une différenciation, conduisant à la migration de thymocytes positivement sélectionnés vers les zones dépendantes des lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires. Cet organe peut subir une atrophie, causée par plusieurs facteurs endogènes et exogènes tels que le vieillissement, les fluctuations hormonales et les agents infectieux. Cet article se concentrera sur les données émergentes sur l'atrophie thymique causée par des agents infectieux. Nous présentons des données sur la dynamique des lymphocytes du thymus au cours d'une Trypanosoma cruzi infection, montrant que l'atrophie du thymus résultante comprend la libération anormale de cellules T dérivées du thymus et peut avoir un impact sur la réponse immunitaire de l'hôte.

1. Introduction

Le thymus est un organe lymphoïde primaire dans lequel les précurseurs des lymphocytes T dérivés de la moelle osseuse subissent une différenciation, conduisant à la migration de thymocytes positivement sélectionnés vers les zones dépendantes des lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires [2]. Les interactions entre les thymocytes et les cellules microenvironnementales thymiques spécialisées (cellules épithéliales thymiques, macrophages, cellules dendritiques et fibroblastes) soutiennent et entraînent la différenciation des lymphocytes T à partir de précurseurs dérivés de la moelle osseuse, au moyen d'une série d'interactions comprenant des interactions récepteur/corécepteur, des cytokines, les chimiokines et les hormones [3-7], comme illustré à la figure 1.


Différenciation intrathymique des cellules T. La différenciation lymphocytaire commence lorsque les précurseurs des cellules T pénètrent dans le thymus par les veinules postcapillaires situées à la jonction cortico-médullaire. Après avoir pénétré dans l'organe, les cellules interagissent avec le microenvironnement thymique (cellules épithéliales thymiques, macrophages, cellules dendritiques et fibroblastes), ce qui conduit finalement à leur prolifération et à leur réarrangement du TCR. Les interactions entre les thymocytes et les cellules spécialisées du microenvironnement thymique soutiennent et dirigent la différenciation des cellules T au moyen d'une série d'interactions comprenant des interactions récepteur/corécepteur (MHC-TCR, Integrin/ECM Proteins), des cytokines (IL-1, IL-2, IL-3 , IL-6, IL-7, IL-8, IFN-gamma), les chimiokines (comme CCL25, CXCL12, CCL21) et les hormones, avec les récepteurs correspondants. Au niveau de la zone sous-capsulaire, ces thymocytes subissent un réarrangement et une sélection de la chaîne bêta du TCR. Les thymocytes doublement positifs migrent à travers le cortex et initient le test TCR (sélection positive). Les thymocytes sélectionnés positivement, situés au niveau de la moelle, sont criblés pour leur auto-réactivité par sélection négative. La résidence dans la moelle est suivie d'une émigration, qui est régulée par la sphingosine-1-phosphate et son récepteur (S1P1). Adapté de [1].

La thymopoïèse commence au moment où un précurseur des cellules T pénètre dans le thymus et interagit avec les cellules microenvironnementales locales, ce qui conduit finalement à leur prolifération et à leur différenciation en la lignée des cellules T. Divers types d'interactions ont lieu, y compris celles médiées par les complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) de classe I et de classe II exprimés par les cellules microenvironnementales, les protéines de la matrice extracellulaire (ECM) telles que la laminine, la fibronectine et le collagène, les chimiokines (comme CCL25, CXCL12, CCL21), des lectines telles que la galectine-3, diverses cytokines typiques (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IFN-gamma et autres), la sphingosine-1- phosphate (S1P1) et des hormones (thymuline, thymopoïétine, thymosine-a1) [2, 5, 8-13]. La différenciation des cellules T dépend du réarrangement du gène du récepteur des cellules T (TCR) et de l'interaction membranaire avec les molécules du CMH.

Il a été suggéré que les mécanismes par lesquels les progéniteurs hébergeant le thymus sont similaires à ceux utilisés par les leucocytes pour pénétrer dans les ganglions lymphatiques (sélectines, récepteurs de chimiokines et intégrines) [1, 14, 15]. Dès que ces progéniteurs de décantation thymique (TSP) pénètrent dans le thymus à proximité de la jonction cortico-médullaire, ils génèrent des progéniteurs précoces des lymphocytes T (ETP) ou des thymocytes DN1 double-négatifs, connus sous le nom de CD117/c-KIT + , CD44 + CD25−[16]. Les thymocytes ETP ou DN1 évoluent en thymocytes DN2 et DN3 qui migrent vers la zone sous-capsulaire des lobules thymiques, où ils réarrangent les gènes codant pour la chaîne bêta du TCR, expriment le récepteur pré-TCR et prolifèrent.

Au stade DN3, l'interaction CXCL12/CXCR4 contribue à la prolifération et à la différenciation des thymocytes vers le stade DN4 puis CD4 + CD8 + (DP) [1, 17]. Les thymocytes doublement négatifs, TCR - CD4 - CD8 - , représentent 5% des thymocytes totaux. La maturation progresse avec l'acquisition définitive de l'expression de TCR, CD4 et CD8 générant des cellules doubles DP, qui constituent 75 à 80 % de l'ensemble de la population de thymocytes. Les thymocytes qui ne subissent pas de réarrangement productif du gène TCR meurent par apoptose, tandis que ceux exprimant des TCR productifs interagissent avec des peptides présentés par des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), exprimés sur des cellules microenvironnementales. Le résultat de cette interaction détermine le devenir des thymocytes [2, 9, 18]. Les thymocytes sélectionnés positivement s'échapperont de l'apoptose et deviendront des cellules T CD4+ ou CD8+ monopositives (SP) matures (Figure 1). Il s'agit d'un processus très rigoureux et seule une faible proportion de la population double positive survit [19]. La sélection positive entraîne également l'engagement de la lignée de sorte que les lymphocytes peuvent être engagés dans le phénotype simple positif CD4 ou CD8, selon la classe de molécule du CMH avec laquelle le TCR interagit.

La sélection négative intrathymique est essentielle pour établir l'auto-tolérance dans le répertoire des cellules T, en supprimant les thymocytes de signalisation TCR à haute avidité réagissant aux auto-peptides présentés par les cellules microenvironnementales [2, 11, 18, 20].

Fait intéressant, avec la différenciation des cellules CD4 + T, deux groupes distincts de cellules, avec des rôles opposés, ont été signalés : les cellules auxiliaires CD4 + T classiques (cellules capables de déclencher et/ou d'améliorer une réponse immunitaire à la périphérie) et les cellules régulatrices CD4 + CD25 + FOXP3 + T, qui sont capables d'altérer une réponse immunitaire donnée [9, 21].

Les données résumées ci-dessus démontrent clairement que le thymus est vital pour le maintien homéostatique du système immunitaire périphérique, faisant mûrir à la fois les cellules T effectrices et régulatrices (Figure 1).

Il a été bien documenté que le thymus subit une atrophie liée à l'âge [22]. Dans des circonstances normales, la baisse de la cellularité thymique chez les sujets sains favorise des conséquences minimes. Néanmoins, au fil du temps, l'efficacité réduite du système immunitaire avec l'âge augmente l'augmentation des infections opportunistes, de l'auto-immunité et du cancer [22-24].

Dans cet article, nous présentons des données émergentes concernant l'atrophie thymique accélérée causée par des agents infectés et l'impact possible de cette atrophie thymique sur la réponse immunitaire de l'hôte. De plus, nous montrons que les cellules T dérivées du thymus sont impliquées dans la dynamique des populations lymphocytaires dans les organes lymphoïdes secondaires au cours de la phase aiguë. Trypanosoma cruzi infection.

2. L'infection parasitaire favorise l'atrophie thymique avec déplétion des lymphocytes CD4 + CD8 + thymocytes

Comme mentionné ci-dessus, le thymus détecte plusieurs agents exogènes, répondant par une atrophie, favorisée par des virus (VIH, virus de la rage), des parasites (Trypanosoma cruzi, Plasmodium berghei, Schistosoma mansoni, et Trichinella spiralis) et les champignons (Paracoccidioides brasiliensis et Histoplasma capsulatum) [9, 22, 25-40]. Les mécanismes impliqués dans l'atrophie thymique dans les maladies infectieuses ne sont pas complètement élucidés et peuvent varier. Néanmoins, des caractéristiques histologiques communes apparaissent, notamment une diminution des thymocytes corticaux et une perte de distinction nette dans la région cortico-médullaire [9, 38, 41-47]. Au moins dans certains cas, une telle atrophie peut être transitoire : des réactions biphasiques du cortex thymique, caractérisées par une atrophie initiale et une restauration ultérieure, ont été rapportées dans des infections expérimentales par Histoplasma capsulatum et Toxoplasma gondii [48, 49].

L'atrophie thymique dans les maladies infectieuses peut refléter des événements distincts sans exclusion mutuelle : nombre réduit d'entrées de cellules précurseurs dans le thymus, capacité inférieure de prolifération des thymocytes, augmentation de la mort des thymocytes et/ou augmentation de la sortie des thymocytes vers les tissus lymphoïdes périphériques (Figure 2).


Mécanismes possibles impliqués dans l'atrophie thymique. I. Diminution du nombre de cellules précurseurs migrant dans le thymus, II. Capacité inférieure de prolifération des thymocytes au cours de la différenciation des lymphocytes T, III. Augmentation de la mort des thymocytes et/ou IV. Sortie des cellules T immatures vers les tissus périphériques.

Bien que la capacité migratoire des précurseurs des lymphocytes T à coloniser le thymus dans les maladies infectieuses reste inconnue, les données de la littérature suggèrent que l'atrophie du thymus induite par le parasite comprend des changements dans l'implication de la prolifération, la mort et la sortie des thymocytes.

3. Altération de la prolifération des thymocytes dans T. cruzi-Souris infectés

Il a été démontré que les réponses mitogènes des thymocytes de T. cruzi les souris gravement infectées sont réduites en raison de la diminution de la production d'interleukine (IL)-2, qui à son tour est associée à des niveaux élevés d'IL-10 et d'interféron-?? [50]. Il a également été suggéré que les changements dans les proportions des sous-ensembles de thymocytes induits par T. spiralis l'infection se traduit par une capacité réduite des thymocytes à répondre à la concanavaline A, un mitogène des lymphocytes T [45]. En revanche, les thymocytes de S. mansoni-les souris infectées présentent apparemment une réponse proliférative induite par la concanavaline A similaire à celle des témoins [38]. Conjointement, ces données suggèrent que certains parasites (mais pas tous) induisent une diminution de la capacité des thymocytes à proliférer, ce qui à son tour explique l'atrophie thymique résultante.

4. L'apoptose des thymocytes est une caractéristique courante des infections parasitaires aiguës

Dans la grande majorité des maladies infectieuses évoluant avec une atrophie thymique, l'événement biologique majeur associé à la perte de thymocytes est la mort cellulaire par apoptose, comme le semblent par exemple les modèles expérimentaux de Trypanosoma cruzi et Plasmodium berghei infection [9]. Bien que les thymocytes CD4 + CD8 + soient la principale population cible de l'infection, d'autres sous-ensembles comme les cellules DN et SP sont également épuisés dans le thymus infecté [30, 32, 42, 63, 64].

Les hormones glucocorticoïdes sont de solides candidats pour favoriser l'atrophie thymique et la mort des thymocytes dans les infections parasitaires. Les taux sériques de glucocorticoïdes sont régulés à la hausse dans les infections aiguës et favorisent l'apoptose des thymocytes DP par l'activation de la caspase-8 et de la caspase-9 [9, 56, 57, 65, 66] (Encadré 1). Une telle augmentation des glucocorticoïdes sériques a été signalée dans des maladies parasitaires expérimentales telles que le paludisme, les tripanosomiases américaines ou la maladie de Chagas, les trypanosomoses africaines ou la maladie du sommeil, la toxoplasmose, la leishmaniose et la schistosomiase [51, 56, 67-72]. En aigu expérimental T. cruzi l'infection, l'atrophie thymique et la déplétion des thymocytes ont été associées à la fois aux taux sériques de TNF et de glucocorticoïdes [44, 65, 73].

Néanmoins, au moins dans T. cruzi infection, des mécanismes biologiques divers et différents semblent être impliqués. T. cruzi-la transsialidase dérivée, ainsi que la galectine-3 dérivée de l'hôte, l'ATP extracellulaire et les androgènes ont été identifiés comme des molécules candidates pour améliorer la mort des thymocytes [44, 64, 69, 74-77]. A l'inverse, les molécules cytotoxiques typiques telles que Fas et la perforine ne sont pas impliquées dans l'atrophie du thymus dans T. cruzi infection [78].

5. Une infection aiguë peut favoriser la fuite anormale des thymocytes immatures vers la périphérie

La migration des lymphocytes T est contrôlée par plusieurs interactions moléculaires ligand/récepteur, y compris celles impliquant les protéines ECM, les chimiokines et les lectines [12, 13, 79-82].

Dans le thymus de souris gravement infectées par T. cruzi ou P. berghei des altérations de l'expression des protéines ECM, des chimiokines et/ou de la galectine-3 ont été décrites [5, 63, 64, 79, 83], ce qui correspond à l'aspect anormal des lymphocytes DP immatures dérivés du thymus dans les organes lymphoïdes périphériques et sang provenant d'hôtes infectés. Ces résultats suggèrent que le scape prématuré des cellules immatures de l'organe contribue également à l'établissement de l'atrophie thymique [38, 42, 84, 85]. Ainsi, il a été démontré que les thymocytes de T. cruzi les souris infectées de manière aiguë ont présenté des réponses migratoires accrues à la fibronectine et un nombre anormalement élevé de cellules T DP migrent du thymus vers les organes lymphoïdes périphériques. [42, 64, 83-86] (Encadré 2). Des études réalisées en expérimental P. berghei l'infection ont également démontré une expression accrue des protéines ECM, une production de chimiokine CXCL12 et une réponse migratoire accrue des thymocytes de souris infectées, par rapport aux témoins [87].

6. Les changements thymiques peuvent avoir un impact sur la réponse immunitaire des animaux infectés

Aigu T. cruzi l'infection chez la souris conduit à une forte activation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Une splénomégalie et une expansion des ganglions lymphatiques sous-cutanés (SCLN) ont été rapportées, médiées par une activation polyclonale persistante des cellules T et B [63, 88-91]. A l'inverse, une atrophie du thymus et des ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) a été observée en même temps qu'une infection [9, 43, 92]. Nous avons précédemment démontré que l'atrophie de la MLN T. cruzi l'infection des souris était associée à une apoptose lymphocytaire massive, médiée par le TNF, le Fas et la caspase-9 [63, 88, 92]. Le rôle des cellules T dérivées du thymus dans la dynamique des organes lymphoïdes secondaires reste incertain. Afin d'analyser le rôle du thymus sur la réponse immunitaire régionale dans les organes lymphoïdes secondaires de T. cruzi des souris infectées, des souris mâles BALB/c thymectomisées ou des homologues opérés de manière fictive ont été infectées avec 100 trypomastigotes dérivés du sang de la souche Tulahuén de T. cruzi. Au pic de la parasitémie (18-21 j.p.i), les souris ont été tuées et les ganglions lymphatiques mésentériques sous-cutanés ainsi que la rate ont été analysés. Comme le montre la figure 3, la thymectomie chez les souris non infectées ne modifie pas le nombre de lymphocytes dans la rate, le SCLN et le MLN. Cependant, l'absence de lymphocytes T dérivés du thymus au cours d'une infection aiguë a augmenté le nombre de splénocytes (figure 3). A cet égard, il a été démontré que les dérivés du thymus ??Les cellules TCR + T retirées de la rate présentent une activité suppressive pour les lymphocytes T [93]. De plus, comme le montre le thymectomisé T. cruzi Chez les animaux infectés de façon chronique, l'élimination du thymus peut agir en régulant à la baisse les mécanismes immunorégulateurs, entraînant une exacerbation des réactions auto-immunes supposées être impliquées dans la génération de lésions myocardiques [94].


(une)
(b)
(une)
(b) La thymectomie module le nombre de cellules spléniques pendant la phase aiguë Trypanosoma cruzi infection. Les souris ont été thymectomisées et, six jours plus tard, ont été infectées par voie intrapéritonéale par la souche Tulahuén de T. cruzi. Les animaux ont été sacrifiés 19 jours après l'infection et le nombre de cellules sous-cutanées (SCLN), mésentériques (MLN), des ganglions lymphatiques et de la rate a été évalué. (a) Données représentatives démontrant l'expression du TCR dans les cellules T CD4 et CD8 dans le SCLN, le MLN et la rate, analysées par cytométrie en flux. (b) Les données montrent un changement de facteur de 6 à 8 animaux/groupe où (rectangle blanc) représente le contrôle simulé, (rectangle noir) infecté simulé, (rectangle gris clair) contrôle thymectomisé et (rectangle gris foncé) infecté thymectomisé souris. Les résultats étaient représentatifs de trois expériences différentes et ont été exprimés en moyenne ± écart type, ns : non significatif, *

Fait intéressant, aucun changement n'a été observé dans l'expansion des cellules SCLN et l'atrophie MLN entre les souris infectées et les souris thymectomisées, suggérant que les lymphocytes T suppresseurs migrent préférentiellement vers la rate (figure 3). Dans l'ensemble, ces données indiquent que les cellules T dérivées du thymus peuvent exercer une immunorégulation dans la rate au cours d'une crise aiguë. T. cruzi infection.

7. Conclusion

Plusieurs agents pathogènes, dont T. cruzi, provoquent une atrophie thymique. Bien que les mécanismes précis sous-jacents à ce phénomène ne soient pas complètement élucidés, il est très probablement lié à une relation pathogène-hôte particulière. Récemment, nous nous sommes demandé si les changements du microenvironnement thymique favorisés par un agent pathogène infectieux conduiraient également à une sélection négative intrathymique modifiée du répertoire des lymphocytes T. En utilisant un T. cruzi modèle d'infection aiguë, nous avons vu que, malgré les altérations observées dans le cortex et les compartiments médullaires subissant une atrophie sévère au cours de la phase aiguë, les changements favorisés par l'infection dans l'architecture thymique n'affectent pas la sélection négative.

Bien que les points de contrôle intrathymiques nécessaires pour éviter la maturation des cellules T exprimant potentiellement autoréactives "interdit« Les récepteurs des cellules T sont présents dans la phase aiguë de la maladie de Chagas murine, des cellules T CD4 + CD8 + circulantes ont été signalées chez l'homme ainsi que chez des animaux tels que la souris, le poulet, le porc et le singe [9, 62, 85] . L'existence de cette population de lymphocytes non conventionnels et rares dans la périphérie a été expliquée comme une libération prématurée de cellules DP du thymus vers la périphérie, où leur maturation en cellules positives simples fonctionnellement compétentes se poursuit.

Plus important encore, il existe des preuves considérables d'une fréquence accrue des cellules périphériques CD4 + CD8 + T non seulement pendant T. cruzi infection mais aussi dans les infections virales. Par exemple, dans les infections par le virus de l'immunodéficience humaine ou le virus d'Epstein-Barr, le pourcentage de cellules DP peut augmenter jusqu'à 20 % de tous les lymphocytes circulants [95-97]. Cette fluctuation est également présente dans les ganglions lymphatiques secondaires comme nous l'avons démontré dans le modèle expérimental de la maladie de Chagas, dans lequel le sous-ensemble de cellules DP augmente jusqu'à 16 fois dans les ganglions lymphatiques sous-cutanés [83, 85]. Au cours de l'infection, ces cellules DP périphériques acquièrent un phénotype activé similaire à ce qui est décrit pour les cellules T simples positives activées et à mémoire avec un IFN- élevé.?? production, expression de CD44 + CD69 + et activité cytotoxique [62].

En outre, similaire aux études précédentes montrant une activité cytotoxique élevée et un phénotype de mémoire effectrice des cellules DP extrathymiques dans cynomolgus singes et dans une infection expérimentale de chimpanzé par le virus de l'hépatite C [95], nos résultats indiquent que les cellules DP purifiées à partir de tissus lymphoïdes périphériques d'animaux chagasiques présentent une activité cytotoxique par rapport aux cellules T CD4 + ou CD8 + naïves simples positives.

Très probablement, la présence de lymphocytes DP périphériques, matures et activés remet en cause la perception des populations de cellules T impliquées dans les réponses immunitaires adaptatives au cours de l'infection. La présence de cellules DP activées périphériques avec un TCR potentiellement autoréactif peut contribuer aux événements immunopathologiques possibles liés à plusieurs infections pathogènes. Dans le modèle de la maladie de Chagas, nous avons démontré que des pourcentages accrus de sous-ensembles sanguins périphériques de cellules DP présentant un phénotype HLA-DR + activé sont associés à des formes cardiaques sévères de la maladie de Chagas chronique humaine [62]. Le rôle de ces cellules T HLA-DR + DP dans les lésions myocardiques et les pathologies de l'hôte est inconnu. Cependant, les corrélations entre les changements dans le nombre de sous-ensembles de cellules T DP et l'étendue des lésions inflammatoires peuvent représenter un marqueur clinique de la progression de la maladie dans les infections parasitaires et peuvent aider à la conception de nouvelles approches thérapeutiques pour contrôler les maladies infectieuses.

Abréviations

T. cruzi :Trypanosoma cruzi
Cellules T DP :CD4 + CD8 + cellules T doublement positives
AIRE :Gène régulateur auto-immun
AMR :Antigènes restreints aux tissus
TCR :récepteur de cellules T
CET :Cellules épithéliales thymiques.

Remerciements

Le travail présenté ici a été partiellement financé par des subventions du CNPq, Capes, Faperj et Fiocruz (Brésil).

Les références

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Droits d'auteur

Copyright © 2012 Juliana de Meis et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


MURINE MODELS OF ACUTE THYMUS INVOLUTION

As study of thymus function in humans is restricted to noninvasive approaches, which offer limited analysis of complex, intrathymic processes, murine models have proven particularly useful in the analysis of stress-induced thymic atrophy as well as during the recovery phase after the stressor is removed. Direct quantification of thymus function in mice can be performed upon necropsy. Total thymus cellularity, phenotypic analysis of developing thymocytes (CD3/CD4/CD8/CD44/CD25), and histological analysis of the thymus can be used to gain intricate knowledge of thymopoiesis. Moreover, we have adapted the molecular sjTREC real-time PCR assay for the mouse TCR sequences, allowing for quantification of murine TRECs (mTREC) in splenocytes, thymocytes, and whole thymus [ 28 ]. Using this assay of thymopoiesis, coupled with peripheral mouse markers of naïve T cells (CD45RB + , CD62L + , CD44 – ), investigators can now comprehensively monitor thymic function in models of stress-induced involution.

Several small animal models exist using various stressors capable of inducing acute thymic involution (Fig. 1). For example, stress from starvation [ 29 ] and physical restraint [ 30 ] increases glucocorticoid (corticosterone) levels, which mediate thymocyte apoptosis. Similarly, injection of synthetic corticosteroids, such as dexamethasone, can also cause acute thymus involution and have been used as a model system [ 31 , 32 ]. Other murine stress-induced thymic atrophy models incorporate sex steroids such as progesterone and estrogen [ 32 , 33 ] and testosterone [ 34 ]. γ-Irradiation can also induce acute thymic atrophy [ 32 ], reminiscent of clinical irradiation treatments. Viral infection models, such as rabies, measles, and hepatitis, also induce thymic atrophy [ 15 ], reminiscent of HIV-1 infection in humans [ 35 ].

As a model for bacterial sepsis, cecal ligation and puncture (CLP) or purified LPS injection can be used. CLP involves perforation of the intestines, a minor surgery performed under anesthesia, which releases infectious bacteria such as Escherichia coli to induce sepsis and subsequent acute thymic atrophy [ 36 ]. A noninfectious and reproducible model routinely used to study acute thymus involution is endotoxin or the LPS-induced acute thymic atrophy model. LPS is the endotoxin produced by gram-negative bacteria, such as E. coli. Purified LPS can be injected i.p. to induce sepsis and subsequent acute thymic atrophy without complications from surgery or active bacterial infection [ 14 , 37 , 38 ].

Mice treated with LPS (100 μg per mouse, i.p.) develop severe acute thymic atrophy that peaks within 3–5 days [ 37 ]. Thymic atrophy in the mouse can be characterized by loss of thymus weight, loss of DP thymocytes, and loss of mTREC/mg thymus. Using these measurements, we have reported that thymus weight, cellularity, and mTREC/mg thymus continues to decrease for up to 7 days after a single LPS challenge, which is then followed by a rebound in thymus function (Fig. 2) [ 37 ]. Using this model, we have defined the role of LIF as a thymosuppressive agent in stress-induced acute thymic atrophy, which will be reviewed below. We have also used this model to begin to understand the protective effects of the metabolic hormone leptin against LPS-induced acute thymic atrophy, which will also be discussed further.

A single injection of LPS-induced acute thymic atrophy with subsequent recovery. BALB/c mice were treated with saline or LPS (100 μg i.p.) on Day 0, and mice were killed on Days 1, 3, 7, 11, 15, 21, and 28 to monitor thymopoiesis (m=3). Mean thymus weight (A), absolute number of CD4/CD8 DP thymocytes (B), and molecules of mTREC per milligram of thymus tissue (C) ± sem were determined at each harvest time. *, P ≤ 0.05, compared with saline-treated controls [ 37 ].


Is T Cell Negative Selection a Learning Algorithm?

Our immune system can destroy most cells in our body, an ability that needs to be tightly controlled. To prevent autoimmunity, the thymic medulla exposes developing T cells to normal "self" peptides and prevents any responders from entering the bloodstream. However, a substantial number of self-reactive T cells nevertheless reaches the periphery, implying that T cells do not encounter all self peptides during this negative selection process. It is unclear if T cells can still discriminate foreign peptides from self peptides they haven't encountered during negative selection. We use an "artificial immune system"-a machine learning model of the T cell repertoire-to investigate how negative selection could alter the recognition of self peptides that are absent from the thymus. Our model reveals a surprising new role for T cell cross-reactivity in this context: moderate T cell cross-reactivity should skew the post-selection repertoire towards peptides that differ systematically from self. Moreover, even some self-like foreign peptides can be distinguished provided that the peptides presented in the thymus are not too similar to each other. Thus, our model predicts that negative selection on a well-chosen subset of self peptides would generate a repertoire that tolerates even "unseen" self peptides better than foreign peptides. This effect would resemble a "generalization" process as it is found in learning systems. We discuss potential experimental approaches to test our theory.

Mots clés: T cell repertoires artificial immune system central tolerance learning by example negative selection self-nonself discrimination.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt. The funders had no role in the design of the study in the collection, analyses, or interpretation of data in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.


Clinical significance

A dysfunctional thymus is often associated with autoimmune disorders Et un immunocompromised Etat. There is quite an array of disorders associated with the thymus. These include, but are not limited to, hypoplastic and hyperplastic thymus, neoplasms of the thymus and syndromic anomalies associated with thymic dysfunction.

Thymoma

Thymic neoplasia includes carcinoid masses, lymphomas as well as germ cell tumors. However, they are not all referred to as thymomas. The term thymoma is reserved for thymic masses that are made up of thymic epithelial cells and their associated small thymocytes. This disorder is rarely seen in children, and most often present in patients older than 40 years old. There is no gender or racial redisposition noted to date.

The tumors are usually found in the anterosuperior mediastinum. However, it can also be included as a differential for an anterior neck mass as it has been observed in the neck, adjacent to the thyroid gland.

The majority of patients present with symptoms relating to a mass effect (i.e. compression of neighbouring structures resulting in complications) others are discovered incidentally during routine workup for myasthenia gravis. The association between thymomas and myasthenia gravis, as well as other autoimmune disorders (i.e. Graves’ disease, pernicious anaemia, pure red cell aplasia, dermatomyositis and polymyositis) is based on the concept that the thymomas contain a lot of immature thymocytes and the changes in the architecture interrupts normal education. It is also possible that there is disturbance of the thymus-blood barrier and self-antigen binding thymocytes can still escape into the medulla and eventually , the general circulation.

They can be classified into non-invasive thymoma, invasive thymoma, and thymic carcinoma. Half of the cases of thymomas are non-invasive and are composed of medullary type thymic epithelial cells, or mixed with both medullary and cortical thymic epithelial cells. Les medullary type resembles the normal thymic medulla and therefore contains fewer thymocytes. As a result, they are less likely to become infiltrative (i.e. breaching the capsule). Les invasive subtypes are locally invasive and are defined as thymomas that penetrate the capsule into surrounding structures. There can be a mixture of thymocytes, with atypical cells suggesting an aggressive tumour. The most aggressive form is fortunately the least common. Les thymic carcinomas often metastasize to the lungs and are composed of lymphoepithelioma-like carcinoma. Histologically, they resemble nasopharyngeal carcinomas that is, they have indistinct boundaries and are arranged in sheets of cells.

Thymic hyperplasia

Another cause of an enlarged thymus is thymic hyperplasia. It is characterized by thymic follicular hyperplasia, i.e. the presence of B-lymphocytes in the thymus. Not only is this occasionally a feature of myasthenia gravis, but it can also be seen in chronic inflammatory conditions as well (including, but not limited to systemic lupus erythematosus, scleroderma and rheumatoid arthritis).

Hypoplasticity and DiGeorge syndrome

In addition to the causes of an increase in the size of the thymus, a prominent cause of a hypoplastic thymus can be observed in DiGeorge Syndrome. A microdeletion of sub-band 2, band 1, region 1 of the long arm of chromosome 22 (i.e. Chr 22q11.2) results in a constellation of symptoms including velocardiofacial defects, parathyroid dysfunction and underdevelopment of the thymus. Consequently, the patient experiences a spectrum of immunodeficiencies, as well as possible autoimmune complications.

Les immunodeficiency arises because of defective T-lymphocyte maturation. This also results in poor B-cell maturation as T-helper cells also participate in B-cell growth. Une série de autoimmune complications have been observed among patients with DiGeorge syndrome that were not seen in patients of similar ages without the chromosomal deletion. These disorders include autoimmune, haemolytic anaemia, idiopathic thrombocytopenic purpura and juvenile rheumatoid arthritis.

These patients often have an associated suppression of the AIRE gene. Par conséquent, negative selection in the medulla will be inadequate and the resulting T-cells will bind indiscriminately to self-antigens. While the majority of patients with DiGeorge syndrome developed from a spontaneous mutation, a small fraction of patients inherited the disease.

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Conclusion

Age-related thymic involution is a dynamic process that impacts overall T cell development and central T cell tolerance establishment throughout life. Immunosenscence and inflammaging describe two opposing arms of the aged immune system: immune insufficiency, with regard to infection, vaccination, and tumor surveillance, coupled with increased self-reactivity and chronic, systemic inflammation. The contributions of the aged thymus to the manifestations of immunosenscence and inflammaging have recently come to be appreciated. However, continued investigation into their synergy in the aged immune system is needed. Additionally, as we shift our focus towards improving quality of life with age, research into potential avenues for reversing the adverse effects of age-related thymic involution on the aged T cell immune system is of paramount importance. Moreover, there are numerous areas still to explore in this field with far-reaching applications.


Conclusion

T cell immunity is critical for not only coordinating the adaptive response against pathogens but also for mounting a response against malignancies. However, although the importance of the thymus for generation of an effective TCR repertoire is unquestionable, and there is a clear clinical need for boosting thymic function after immune depleting therapies such as the conditioning required for hematopoietic stem cell transplant (HCT) the importance of postnatal thymic function for clinical outcomes in a broader cohort of cancer patients is only beginning to be appreciated. In particular, wider use of new technologies such as single cell sequencing in particular will allow true evaluation of the breadth of the TCR repertoire and how this relates to pathophysiology of disease and therapeutics. Finally, new strategies are under development to enhance posttransplant T cell recovery and several of those are now in clinical trial, such as IL-7, KGF, IL-22, and SSI.


Does atrophy of the thymus not effect T-cell selection and tolerance? - La biologie

Título: Chagasic thymicȊtrophyȍoes not�t negative selectionȋut results in theȎxport of€tivated𠳔+CD8+ T⃎lls in severeȏorms of humanȍisease
Autor(es): Morrot,Ȋlexandre
Granado,Ȏugênia Terra
Pérez,Ȋna Rosa
Barbosa, Suse⃚yse Silva
Milićević, Novica M.
Oliveira,ȍésioȊurélio⃺rias⃞
Berbert, Luiz Ricardo
Meis, Juliana⃞
Takiya,Ȍhristina Maeda
Beloscar, Juan
Wang, Xiaoping
Kont, Vivian
Peterson, Pärt
Bottasso, Oscar
Savino, Wilson
Afiliação: Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞ Microbiologia.⃞partamento⃞ Imunologia. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil /ȏundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil / Instituto Nacional⃞Ȍâncer.⃞partamento⃞ PesquisaȌlínica. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
University of₾ograd.𠾬ulty of Medicine. Institute of HistologyȊndȎmbryology.₾ograd, Servia.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞Ȍiênciasȋiomédicas. Instituto Nacional⃞ȌiênciaȎ Tecnologia⃞ȏármacosȎ Medicamentos. Laboratório⃞ȊvaliaçãoȎ Síntese⃞ Substânciasȋioativas. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil / Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞Ȍiênciasȋiomédicas. Laboratório⃞ Patologia⃎lular. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Resumo em inglês: Les cellules extrathymiques𠳔+CD8+ȍouble-positives (DP) T T sont augmentées⃚ns quelquesȌonditions physiopathologiques y compris les maladies infectieuses.⃚ns la murine x20modèle⃞Ȍhagas maladie, ilȊ été montré que le protozoaire parasite TrypanosomesȌruziȎst₫le pourȌible pourȌible le leȍuc leȎȎ x20le thymique microenvironnementȎt leȌompartiment lymphoïde.⃚ns la phaseȊiguë,⃎ résultats⃚nsȊ sévèreȊtrophie⃞⃞ l l l lȎ relâchement x20deȍP⃎llules⃚ns la périphérie.Ȋ⃚te, l�t⃞ lesȌhangements promu par le parasite infection sur thymiqueȊt l l lȎnonce x20resté insaisissable. Ici nous montrons que le intrathymi cȌlé éléments qui sont nécessaires pour promouvoir la le sélectionnégative⃞s thymocytesȎn cours de maturationȊu x20atrophie.Ȏxpression intrathymique⃞ leȊuto-immune régulateur𠾬teur (Aire)Ȏt à restriction tissulaire l (TRA) gènesȎst normale.Ȏn𠫝ition, l'expression⃞ la proapoptotiqueȋim protein inȎn thymocytes nȊt étémodifiée, revélé que le le le parasite infection induit l l l x20sur⃎s marqueurs gènes nécessaires pour promouvoirȌlonal la suppression⃞ T⃎llules. InȊ leȎgg ovalbumine (OVA)-spécifique aux cellules T (TCR) transgénique système, l₭ministration nȍu OVA peptideȎn infecté sourisȊvec thymicȊtrophie promu l'apoptose thymocyte spécifique l'OVA,Ȏn outre indiquant un processus normal une sélectionnégative . Pourtant,ȋien que les les points de contrôle nécessaires pour thymique négative sélection sont présent⃚ns la phaseȊigu⃞⃞ la maladie de Chagasȍécouverte , x20lesȍP⃎llules libérées⃚ns la périphérie€quièrent un€tivé phénotype similaire à⃎Ȏstȍécrit pour€tivé s�teur y un ou�teur y Le plus intéressant, nous nous montrons également qu'uneȊugmentation pourcentageȍu sous le le sang⃞⃞⃞ȍP⃎llulesȎxposent un phen phen phenȎn unȎnactivé un un x20associé dȊvec⃞sȏormes⃊rdiaquesgraves⃞ humaineȌhroniqueȌhagas .
Palavras-chave em inglês : Chagas Maladie
Chagasic ThymicȊtrophie
Cellules CD4+CD8+ T
Formes graves
Maladie humaine
Palavras-chave : Doença⃞Ȍhagas
Atrofia TímicaȌhagásica
Células𠳔 +𠳘 + T
Humanos
Données do documento : 2011
Éditeur: Bibliothèque publique de la science
Références : MORROT,ȊlexandreȎtȊl.Ȍhagasic ThymicȊtrophie n'affecte Pas�t Négatif Sélection mais Résultats⃚ns leȎxport ofҬtivé⃍ +CD+CD x20Cellules inȏormes grave⃞⃞ Maladie humaine PLoS Negl Tropȍis., v.5, n.8,�,–p,Ȋug.& #x202011.
EST CE QUE JE: 10.1371/journal.pntd.0001268
ISSN : 1935-2727
Direito autooral : accès ouvert
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