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Quelle(s) fonction(s) des éléments Alu dans la cellule ?


Mon livre de biologie de 2008 (1) indique qu'environ 10 % du génome humain est constitué de relativement courts (environ 300 nucléotides de long) Alu des éléments qui ne codent pas pour des protéines mais dont beaucoup sont transcrits en ARN. Faites ces Alu éléments ont une fonction dans la cellule?

(1) Biologie, 8e éd., Campbell & Reece, 2008


Les éléments Alu sont un type d'élément transposable. Ils possèdent les moyens de leur propre duplication et de leur mouvement. Alu est un élément de type SINE qui est transcrit par l'ARN Pol III, et donc une seule copie d'ADN peut faire plusieurs copies d'ARN, chacune capable de s'insérer dans l'ADN, il n'est donc pas étonnant qu'elles aient un nombre de copies très élevé. Voici une photo d'un moyen d'insertion http://www.nature.com/nrg/journal/v3/n5/box/nrg798_BX1.html, bien qu'il y en ait probablement d'autres.

Ils n'ont pas de « fonction » en soi, dans la mesure où ils ne sont pas sélectionnés pour, ils sont juste rarement sélectionnés contre et ils sont tellement nombreux. Ils n'ajoutent pas de fonctionnalité, mais sont plutôt la moitié de la "guerre" entre les éléments transposables et les virus contre l'évolution du génome pour atténuer les dommages qu'ils causent. Ils sont, bien sûr, couramment utilisés comme sources de nouvel ADN pour l'évolution des séquences, ou peuvent être utilisés pour créer des transpositions ou d'autres réarrangements chromosomiques, mais la plupart du temps, ils ne causent tout simplement pas trop de dommages et ont donc tendance à s'accumuler dans le génome.


En raison de la capacité de rétrotransposon d'Alu et d'autres éléments intercalés, l'insertion dans des parties du génome peut contribuer à la diversité génétique au sein de la population. Cela peut être analogue à des mutations ponctuelles aléatoires accumulées tout au long d'une vie.

Certaines de ces mutations peuvent être bénéfiques et augmenter la forme physique globale de l'organisme. Cependant, bon nombre de ces mutations et insertions aléatoires sont nocives, en particulier lorsque des éléments s'insèrent dans des gènes essentiels ou des gènes suppresseurs de tumeurs (ce qui conduit au cancer).


Je n'ai vraiment pas étudié cela, mais wikipedia fait du bon travail en parlant de certaines des fonctions, en particulier des maladies associées qui résultent de la modification de ces séquences. Cette phrase est particulièrement intéressante :

La découverte des sous-familles Alu a conduit à l'hypothèse de gènes maîtres/sources, et a fourni le lien définitif entre les éléments transposables (éléments actifs) et l'ADN répétitif intercalé (copies mutées d'éléments actifs).

L'article aborde ensuite les effets des modifications apportées à l'Alu :

Les éléments Alu sont une source courante de mutation chez l'homme, mais de telles mutations sont souvent confinées à des régions non codantes où elles ont peu d'impact perceptible sur le porteur [citation nécessaire]. Cependant, la variation générée peut être utilisée dans des études sur le mouvement et l'ascendance des populations humaines [citation nécessaire], et l'effet mutagène de l'Alu [9] et des rétrotransposons en général [10] a joué un rôle majeur dans l'évolution récente de la génome humain. Il existe également un certain nombre de cas où des insertions ou des suppressions d'Alu sont associées à des effets spécifiques chez l'homme :

Associations avec la maladie humaine

Les insertions d'alu sont parfois perturbatrices et peuvent entraîner des troubles héréditaires. Cependant, la plupart des variations Alu agissent comme des marqueurs qui séparent la maladie, de sorte que la présence d'un allèle Alu particulier ne signifie pas que le porteur contractera définitivement la maladie. Le premier rapport de recombinaison médiée par Alu causant une prédisposition héréditaire répandue au cancer était un rapport de 1995 sur le cancer colorectal héréditaire sans polypose.

Les maladies humaines suivantes ont été liées aux insertions d'Alu :

Cancer du sein

sarcome d'Ewing

Hypercholestérolémie familiale

Hémophilie

Neurofibromatose

Diabète sucré de type II

Et les maladies suivantes ont été associées à des variations de l'ADN d'un seul nucléotide dans les éléments Alu ayant un impact sur les niveaux de transcription :

La maladie d'Alzheimer

Cancer du poumon

Cancer de l'estomac

Autres mutations humaines associées à l'alu

Le gène ACE, codant pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine, a 2 variantes communes, une avec une insertion Alu (ACE-I) et une avec une suppression Alu (ACE-D). Cette variation a été liée à des changements dans la capacité sportive : la présence de l'élément Alu est associée à de meilleures performances dans les épreuves d'endurance (par exemple, les triathlons), alors que son absence est associée à des performances axées sur la force et la puissance.

La duplication du gène de l'opsine qui a entraîné le regagnement de la trichromie chez les primates de l'Ancien Monde (y compris les humains) est flanquée d'un élément Alu, impliquant le rôle d'Alu dans l'évolution de la vision en trois couleurs.

Bien sûr, il y a encore beaucoup à étudier à ce sujet. Par exemple, l'Université de l'Iowa a une équipe qui étudie cet ADN « indésirable ».

Une partie de la réponse à comment et pourquoi les primates diffèrent des autres mammifères, et les humains diffèrent des autres primates, peut résider dans les tronçons répétitifs du génome qui étaient autrefois considérés comme des « poubelles ».

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de l'Iowa Carver College of Medicine révèle que lorsqu'un type particulier de segment d'ADN répétitif, connu sous le nom d'élément Alu, est inséré dans des gènes existants, il peut modifier la vitesse à laquelle les protéines sont produites - un mécanisme qui pourrait contribuer à l'évolution de différentes caractéristiques biologiques chez différentes espèces. L'étude a été publiée dans le numéro du 15 février de la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"Les éléments répétitifs du génome peuvent fournir un terrain de jeu pour la création de nouvelles caractéristiques évolutives", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Yi Xing, Ph.D., professeur adjoint de médecine interne et de génie biomédical, qui occupe un poste conjoint à l'UI Carver College. de médecine et le Collège d'ingénierie de l'UI. "En comprenant comment ces éléments fonctionnent, nous pouvons en apprendre davantage sur les mécanismes génétiques qui pourraient contribuer à des traits humains uniques."

Les éléments Alu sont une classe spécifique d'ADN répétitif qui est apparu pour la première fois il y a environ 60 à 70 millions d'années au cours de l'évolution des primates. Ils n'existent pas dans les génomes d'autres mammifères. Les éléments Alu sont la forme la plus courante d'ADN mobile dans le génome humain et sont capables de se transposer, ou de sauter, à différentes positions dans la séquence du génome. Lorsqu'ils sautent dans des régions du génome contenant des gènes existants, ces éléments peuvent devenir de nouveaux exons - des morceaux d'ARN messagers qui portent l'information génétique.

Il existe un article de Srikanta et al intitulé Une voie alternative pour la rétrotransposition de l'Alu suggère un rôle dans la réparation des cassures double brin de l'ADN (PDF).

J'espère que cela pourra aider.


Transcription d'éléments d'ADN Alu dans les cellules sanguines de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (sMCJ)

Les éléments de l'ADN Alu ont longtemps été considérés comme sans signification biologique et n'ont donc été que mal définis. Cependant, dans le passé, des éléments d'ADN Alu avec des séquences nucléotidiques bien définies ont été suspectés de contribuer à la maladie, mais le rôle des transcrits d'éléments d'ADN Alu a rarement été étudié. Pour la première fois, nous avons déterminé dans une approche en temps réel la transcription d'éléments d'ADN Alu dans des cellules de la couche leucocytaire isolées du sang d'humains souffrant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (sMCJ) et d'autres troubles neurodégénératifs. Les transcrits Alu transcrits en sens inverse ont été amplifiés et leurs séquences d'ADNc ont été alignées sur les régions génomiques les mieux adaptées aux séquences d'éléments d'ADN Alu génomiques des bases de données déposées dans les bases de données UCSC et NCBI. Nos séquences clonées d'ARN/ADNc d'Alu étaient largement distribuées dans le génome humain et appartenaient de préférence à la famille “young” Alu Y. Nous avons également observé que certains clones d'ARN/ADNc pouvaient être alignés sur plusieurs chromosomes en raison du même degré d'identité et du même score par rapport aux éléments génomiques résidents de l'ADN Alu. Ces éléments, appelés paralogues, auraient été récemment générés par rétrotransposition. En plus des cas de MCJ, nous avons également inclus des cas de démence et de maladie d'Alzheimer (MA). Chaque groupe a révélé un modèle divergent d'éléments Alu transcrits. Le chromosome 2 était le site préféré dans les cas de sMCJ, outre le chromosome 17 dans les cas de MA, le chromosome 11 était surreprésenté alors que les chromosomes 2, 3 et 17 étaient les loci Alu actifs préférés chez les témoins. Les chromosomes 2, 12 et 17 ont donné lieu à des transcrits Alu dans les cas de démence. La détection des paralogues Alu putatifs différait largement selon la maladie. Une recherche de données détaillée a révélé que certains transcrits Alu clonés provenaient de la transcription de l'ARN polymérase III puisque les sites génomiques de leurs éléments Alu ont été trouvés entre les gènes. D'autres éléments d'ADN Alu pourraient être situés à proximité ou à l'intérieur des régions codantes des gènes. En général, nos observations suggèrent que l'identification et la localisation génomique des éléments actifs de l'ADN Alu pourraient être davantage développées en tant que marqueur de substitution pour l'expression différentielle des gènes dans la maladie. Un nombre suffisant de cas est nécessaire pour une signification statistique avant que les éléments d'ADN Alu puissent être considérés comme utiles pour différencier les maladies neurodégénératives des témoins.


Insertion Alu (activité)

Alu’s sont des SINE uniques qui apparaissent dans la lignée des primates et révèlent la lignée et la diversification des primates. Alors que les rétrotransposons peuvent perturber le gène (comme dans certains cas d'hémophilie), ils atterrissent souvent à l'extérieur des gènes ou à l'intérieur des introns sans effet. Un exemple d'élément Alu non perturbateur chez l'homme se trouve à l'emplacement appelé PV92 sur le chromosome 16. Cet élément appartient à la plus jeune sous-famille des Alu, appelée Ya5 .

Étant donné que PV92 ne provoque aucun effet délétère, il peut être utilisé comme marqueur non sélectionné pour illustrer la lignée. Certaines personnes ont un Alu élément dans son emplacement alors que d'autres ne le font pas. La présence ou l'absence de ce marqueur est considérée comme un allèle. Ce laboratoire utilise un apprêt qui flanque l'emplacement de la Alu insertion qui s'étend sur 416 pb. Si un Alu est présent, l'ADN amplifié sera plus grand de 300 pb (la taille d'un Alu) à 731 pb.


CONCEPTION DE LA BASE DE DONNÉES

Les Alu La base de données Gene a été implémentée à l'aide du Select Query Language (SQL) du serveur de base de données MySQL ( http://www.mysql.com/ ). La base de données fusionne trois constituants principaux : (i) une carte des ARNm juxtaposés sur le génome humain, (ii) une carte des Alu séquences et (iii) une comparaison (alignement) de chaque Alu élément avec la séquence consensus de la sous-famille à laquelle il appartient. Actuellement, la base de données repose sur la version de mai 2003 de la séquence du génome humain NCBI ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ), et sera mise à jour à chaque nouvelle version. Nous avons utilisé des scripts Perl pour extraire les positions et les séquences des gènes et leur séquence codante des fichiers GenBank. Les coordonnées et les orientations contig ont été stockées en tant que données cartographiques pour chaque gène. Des données descriptives supplémentaires pour les ARNm, telles que l'entrée LocusLink et l'entrée de protéine, ont également été stockées dans la base de données. Les emplacements des exons et des introns ont été stockés dans des tables distinctes.

Nous avons utilisé le logiciel RepeatMasker ( http://ftp.genome.washington.edu/RM/RepeatMasker.html ) pour rechercher Alu séquences dans les contigs génomiques humains. Pour chaque Alu l'entrée, son emplacement sur le contig, son orientation et sa séquence étaient stockés dans la base de données. Localisations génomiques de Alu Les gènes et les gènes ont été calculés à partir de leur position dans les contigs et de l'emplacement relatif du contig dans le chromosome selon le fichier seq_contig.md dans le NCBI. En utilisant ClustalW ( 15 ), chaque Alu a été alignée sur la séquence consensus de sa sous-famille (A.F.A. Smit et P. Green, données non publiées). Les indels ont été interprétés comme des insertions ou des délétions, respectivement, selon l'absence ou la présence de nucléotides non nuls dans les positions alignées dans la séquence consensus.

Les Alu La base de données de gènes contient une carte du transcriptome humain, ainsi qu'une carte et les propriétés de Alu séquences du génome humain. Le transcriptome est divisé en trois ensembles (tableaux) : ARNm, intron et exon. Les enregistrements d'ARNm sont liés à d'autres bases de données génétiques via quatre clés d'accession différentes fournies par le NCBI : Refseq ID, numéro GI, Interim ID et LocusLink ID. De plus, chaque enregistrement d'ARNm a été identifié par sa localisation génomique. Les enregistrements d'intron et d'exon ont été liés à leur ARNm correspondant via le numéro GI.

Les données pour chaque Alu l'entrée comprend la séquence d'ADN, l'emplacement génomique, Alu sous-famille à laquelle le Alu l'entrée appartient, un alignement de l'entrée sur la séquence consensus de la sous-famille et une liste des différences par rapport à la séquence consensus de la sous-famille. Les Alu les données incluent également le contenu en GC et la longueur de la queue poly(A), c'est-à-dire les caractéristiques dont il a été démontré qu'elles affectent le rôle qui Alu peut jouer dans le génome (16, 17). L'identification de la queue poly(A) peut être problématique car en plus de la séquence terminale poly(A), Alu les éléments contiennent un poly(A) interne. Ainsi, en ce qui concerne une partie Alu insertions sont concernées, le poly(A) interne peut être confondu avec le terminal. En utilisant des alignements par paires de chaque Alu à sa séquence consensus de sous-famille, nous avons pu constater que le poly(A) en 3' d'un Alu instance de séquence est en effet une queue.

Il n'est bien entendu pas dans notre propos ici de fournir une description statistique exhaustive de la " Alu ome'. Dans ce qui suit, nous fournissons quelques statistiques énumératives illustratives qui peuvent être glanées à partir de Alu Gène. Le nombre total de Alu éléments du génome humain actuellement séquencé est de 1 169 291. Quarante-cinq pour cent (45 %) de tous Alu s sont contenus dans des gènes, les autres se trouvent dans des régions intergéniques. Il y a 28 049 transcriptions dans Alu Gène, dont 17 781 (63%) contiennent au moins un Alu élément. Dans les régions de 1 kb en amont des sites d'initiation de la transcription, il y a 9212 Alu s. Ces Alu s se trouvent dans des endroits qui peuvent potentiellement affecter les niveaux d'expression des gènes en aval.

Chercher

Les Alu La base de données Gene est accessible gratuitement à l'adresse http://Alugene.tau.ac.il/ . Son objectif principal est de faciliter la recherche de Alu s qui sont situés soit à l'intérieur des gènes, soit à proximité immédiate. En fusionnant les emplacements génomiques des gènes et Alu s, il est possible de trouver des zones de chevauchement entre les deux, telles que Alu s résidant dans les exons. De plus, en utilisant des informations supplémentaires concernant Alu s, il est possible d'étudier la Alu sous-ensemble qui affecte des processus tels que l'exonisation, la régulation de l'expression, etc. Alu Gene permet des requêtes spécifiques sur certains gènes ou loci, ainsi qu'un large éventail de requêtes conçues par l'utilisateur. Le résultat des requêtes spécifiques peut être soit une carte schématique, soit un alignement des séquences nucléotidiques. Dans les requêtes d'alignement, le Alu s sont alignés soit sur le locus génomique dans lequel ils sont intégrés, soit sur la séquence consensus de leur sous-famille. Ainsi, Alu Les s peuvent être recherchés par leur emplacement dans le génome, ou par emplacement dans les gènes (dans les exons, ou les introns, ou dans les sites d'épissage), et par des propriétés telles que le contenu en GC et la longueur de la queue A. De plus, Alu Gene permet la recherche de Alu par motifs de séquence, c'est-à-dire récupérer tous Alu s qui contiennent un certain modèle de séquence. La carte schématique générée par Alu Gene présente l'étendue et l'emplacement des gènes et Alu s dans la zone définie par la requête utilisateur. Affichage d'informations étendues sur les éléments, c'est-à-dire les exons, Alu s, etc., peut être fait en plaçant le curseur sur les symboles de la carte.


Éléments alu et phylogénétique des hominidés

Des éléments Alu se sont insérés dans les génomes des primates tout au long de l'évolution de l'ordre. Une lignée Alu particulière (Ye) a commencé à s'amplifier relativement tôt dans l'évolution des hominidés et a continué à se propager à un faible niveau, car nombre de ses membres se trouvent dans une variété de génomes d'hominidés. Cette étude représente la première application concluante d'éléments courts intercalés, qui sont considérés comme presque sans homoplasie, pour élucider la phylogénie des hominidés. L'analyse phylogénétique des éléments Alu Ye5 et des éléments de plusieurs autres sous-familles révèle des niveaux élevés de soutien à la monophylie des Hominidae, de la tribu Hominini et de la sous-tribu Hominina. Nous présentons ici les preuves les plus solides rapportées à ce jour pour une relation sœur entre les humains et les chimpanzés tout en distinguant clairement les lignées de chimpanzés et humaines.

Les éléments Alu sont des éléments intercalés courts (≈300 pb) qui s'amplifient dans les génomes des primates par un processus appelé rétroposition (1–3). La prolifération de ces éléments a eu un impact significatif sur l'architecture des génomes des primates (1). Ils représentent >10% du génome humain en masse et sont l'élément court intercalé le plus abondant (SINE) dans les génomes des primates (2). La majorité de l'amplification d'Alu s'est produite au début de l'évolution des primates, et le taux actuel de rétroposition d'Alu est au moins 100 fois plus lent que le pic d'amplification qui s'est produit il y a 30 à 50 millions d'années (mya) (2 à 5). Les éléments Alu sont donc une riche source de variation génomique des primates inter- et intra-espèces.

Nous avons déjà caractérisé >2 500 éléments Alu récemment intégrés du génome humain qui se répartissent en six sous-familles distinctes en fonction de leurs mutations diagnostiques (6-18). Au cours de ces investigations, nous et d'autres avons trouvé que les loci individuels de ces sous-familles sont instructifs pour l'étude de la systématique des primates (19) ainsi que la génétique des populations humaines et peuvent être des outils utiles pour résoudre les questions restantes sur les hominidés (siamang, orang-outan, gorille, chimpanzé et humain) phylogénie (20, 21).

Résoudre les relations entre l'homme (H), le chimpanzé (C) et le gorille (G) (c'est-à-dire le problème de la trichotomie) a été particulièrement difficile. Laquelle des quatre relations possibles, ((H,C)G), ((H,G)C), ((C,G)H) et (H,C,G), reflète la véritable phylogénie des trois espèce? L'approche consensuelle identifie le chimpanzé comme le plus proche parent vivant de l'homme, mais les preuves à l'appui de cette conclusion ne sont ni universelles ni écrasantes (22-26). Dans une interprétation récente de la taxonomie des primates basée sur l'application de méthodes cladistiques modernes aux données de biologie comparative, Shoshani et al. (27) concluent : « nous appuyons avec des données morphologiques faibles, la HomoLa poêle clade, bien que certaines études préfèrent l'hypothèse de la trichotomie.

Les données d'hybridation d'ADN soutiennent les relations d'espèces sœurs entre les humains et les chimpanzés (28). Des études d'ADN mitochondrial (mt) basées sur la digestion par des endonucléases de restriction du gène codant pour l'ARNr 12S semblaient soutenir soit une relation équidistante entre les trois lignées, soit une relation sœur entre les chimpanzés et les gorilles (29). Un séquençage supplémentaire de l'ADNmt supportait soit la relation ((H,C)G) soit la relation ((H,G)C) selon les gènes analysés (30, 31), tandis que les séquences complètes d'ADNmt supportaient la relation précédente (32).

Certaines analyses de loci nucléaires (par exemple, le cluster β-globine) (21, 33) ont soutenu la relation ((H,C)G), et d'autres (par exemple, le gène de l'involucrine) (34) ont soutenu la ((C,G) )H) relation. Satta et al. (24) ont étudié les séquences de 45 loci nucléaires et ont découvert que 60 % des loci soutiennent le clade humain-chimpanzé et que les 40 % restants des loci soutiennent les deux alternatives de manière égale. Onze des 14 ensembles de données de séquences d'ADN analysés par Ruvolo (35) soutenaient un clade humain-chimpanzé, deux soutenaient un clade chimpanzé-gorille et un soutenait un clade humain-gorille. Les chimpanzés et leurs espèces jumelles, les bonobos, diffèrent des humains de 0,6 % en moyenne sur des sites non synonymes de 97 gènes humains étudiés (25) et de 1,2 % dans les séquences globales d'ADN génomique (26), et on estime qu'ils ont partagé un ancêtre commun avec les humains 4,0 à 6,0 mya (22). Les gorilles diffèrent des humains d'une moyenne de 1,6 % dans les séquences d'ADN génomique et on estime qu'ils ont partagé un ancêtre commun avec les humains, les chimpanzés et les bonobos de 6,2 à 8,4 millions d'années (26). Ainsi, sur la base de la divergence nucléotidique, les chimpanzés et les bonobos sont les espèces les plus proches de l'homme.

Les éléments SINE représentent un nouvel outil puissant pour la biologie systématique qui peut être stratégiquement intégré à d'autres caractères phylogénétiques conventionnels, notamment la morphologie et les séquences d'ADN (36-38). Il n'existe aucun mécanisme connu pour l'élimination spécifique des éléments SINE du génome humain (2), et une seule délétion partielle d'un élément Alu a jamais été identifiée (39). Parce que leur mode d'évolution est unidirectionnel (c'est-à-dire qu'ils ne retournent pas à leur état ancestral), les éléments SINE individuels sont généralement considérés comme des caractères presque sans homoplasie et sont donc utiles pour résoudre les questions phylogénétiques et génétiques des populations (2, 36-38 , 40-43). Par exemple, Shimamura et al. (42) ont utilisé avec succès les éléments SINE pour étayer l'hypothèse selon laquelle les cétacés (baleines, dauphins et marsouins) forment un clade au sein des Artiodactyles (ongulés à doigts égaux, y compris les vaches, les chameaux et les porcs). Takahashi et al. (43) ont également utilisé des éléments SINE pour élucider les relations entre les cichlidés du lac Malawi. Dans chacune de ces études, la présence d'un SINE dans une lignée particulière a uni sans ambiguïté les membres de ce nœud avec un seul cas d'homoplasie potentielle introduit soit par tri de lignée, soit par hybridation interspécifique.

Cela ne signifie pas que les éléments Alu et autres SINE sont sans problèmes en ce qui concerne l'analyse phylogénétique. Il est connu que l'homoplasie d'insertion peut se produire dans des taxons éloignés en fonction du temps évolutif et que des taux de rétroposition variables entre les espèces peuvent limiter l'application des SINE aux relations phylogénétiques récemment divergentes (37, 38, 44). Cependant, il est important de noter qu'aucun cas d'homoplasie d'insertion d'Alu chez les hominidés n'a été récupéré à partir de l'analyse de >2 500 insertions d'Alu humaines récemment intégrées (13, 17, 18, 40, 45-47). Le tri aléatoire des lignées alléliques ancestrales, la convergence de séquences et les échanges de séquences entre allèles ou loci dupliqués ont également été identifiés comme des facteurs susceptibles de confondre l'interprétation des interrelations entre les espèces.

Malgré ces problèmes potentiels, les éléments Alu sont de nouveaux caractères génétiques qui manquent de la plupart des inconvénients rencontrés lors de l'utilisation de données de séquence ou de site de restriction. Le taux de rétroposition relativement faible des lignées dérivées d'Alu Y dans les génomes d'hominidés au sein de l'ordre des primates et le rayonnement relativement tardif des hominidés (22) font de ces sous-familles d'Alu des marqueurs phylogénétiques presque idéaux pour résoudre l'ordre de branchement chez les hominoïdes. Jusqu'à présent, seuls quelques loci Alu informatifs sur la question de la trichotomie avaient été identifiés (18, 45). Une étude précédente (41) a réussi à identifier un nombre limité d'éléments Alu spécifiques à la lignée. Cependant, en raison du nombre limité d'éléments Alu examinés, des questions sur la phylogénie des hominidés demeuraient. Les loci supplémentaires présentés dans cette étude facilitent une analyse complète de la phylogénie de l'ensemble du groupe.

Ici, nous avons identifié et caractérisé un total de 153 membres de la sous-famille Alu Ye à partir du projet de séquence du génome humain. Cent dix-sept de ces loci, ainsi que 16 loci d'autres sous-familles de la lignée Alu Y (17, 18, 45) illustrés à la Fig. 1, ont été criblés à l'aide de tests PCR pour déterminer leurs points d'insertion relatifs dans l'évolution des hominidés (humains et plus petits singes).

Alignement de séquence consensus Alu. L'alignement des séquences consensus de chaque sous-famille Alu utilisé dans l'étude est montré. Les points représentent la même base présente dans la séquence consensus de la sous-famille Y. Les mutations sont indiquées par la base appropriée et les délétions sont indiquées par des tirets.


Alu Éléments mobiles : de l'ADN indésirable aux gemmes génomiques

Alus, les courtes séquences répétées intercalées (SINE), sont des rétrotransposons qui jonchent les génomes humains et ont longtemps été considérés comme de l'ADN indésirable. Cependant, des découvertes récentes selon lesquelles ces éléments mobiles sont transcrits, à la fois en tant que transcrits distincts de l'ARN polymérase III et en tant que partie des transcrits de l'ARN polymérase II, suggèrent des fonctions biologiques et réfutent l'idée que Alus sont biologiquement sans importance. En effet, Alu Il a été démontré que les ARN contrôlent le traitement des ARNm à plusieurs niveaux, ont des fonctions de régulation complexes telles que la répression transcriptionnelle et la modulation de l'épissage alternatif et provoquent une multitude de maladies génétiques humaines. Alu Les ARN intégrés dans les transcrits de Pol II peuvent favoriser l'évolution et la diversité du protéome, ce qui indique en outre que ces rétroéléments mobiles sont en fait des joyaux génomiques plutôt que des déchets génomiques.

1. Introduction

Alu Les éléments répétés sont les répétitions intercalées les plus abondantes dans le génome humain. Il s'agit d'une famille d'éléments nucléaires intercalés courts (SINE) qui utilisent la transcriptase inverse et la nucléase codées par des éléments nucléaires intercalés longs (LINE) pour s'intégrer dans le génome de l'hôte [1–3] et se trouvent dans le génome humain dans un certain nombre de

10 % de sa longueur totale [4]. Fonctionnant comme régulateurs de transaction de l'expression des gènes, pol III transcrit Alu et B1/2 (Alu-like éléments chez la souris) les ARN peuvent interagir avec pol II et réprimer la transcription de l'ARNm [5–7]. inversé Alu les répétitions sont la cible de l'édition A-to-I par les adénosines désaminases (ADAR) et peuvent provoquer un épissage alternatif et conduire à la diversité du protéome [8]. Outre son rôle dans l'évolution et la diversité du génome humain, Alu insertions et Alu- la recombinaison inégale médiée contribue à une proportion importante des maladies génétiques humaines [9]. Alu Les ARN peuvent également induire une dégénérescence maculaire liée à l'âge à la suite d'une cytotoxicité directe sur les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) [10].

Dans ce bref article, l'auteur décrira la structure de l'homme (Alu) et murins (B1, B2, ID et B4), un large aperçu de la contribution de Alu rétrotransposition aux maladies humaines, et enfin décrire en profondeur un nouveau rôle du double brin Alu ARN affectant la progression de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et Alu édition par les ADAR.

2. Structure de Alu et éléments mobiles murins

Alu les séquences typiques sont

300 nucléotides de long et sont classés en sous-familles en fonction de leurs âges relatifs (pour une revue, voir [11]). Ils ont une structure dimère et sont composés de deux monomères similaires mais distincts : les bras gauche et droit de 100 et 200 nucléotides de long, respectivement, maintenus ensemble par un lieur riche en A et terminés par une courte queue poly(A) (Figure 1( une)). Chacun de Alu les sous-unités provenaient des segments terminaux 5' et 3' de l'ARN 7 SL [12-14]. Alu Les séquences contiennent des éléments promoteurs internes de Pol III (Box A et Box B) et elles sont riches en CG et CpG [11]. Alu les sous-unités se replient indépendamment et conservent les motifs de structure secondaire de leur ARN ancêtre 7 SL (figure 1 (b)). Ils étaient initialement considérés comme des entités égoïstes se propageant dans le génome de l'hôte en tant qu'« ADN indésirable » [15]. Maintenant, il devient de plus en plus évident que l'évolution de Alu les sous-familles interagissent de manière complexe avec d'autres aspects de l'ensemble de la dynamique génomique. Alu les éléments sont spécifiques aux primates [11] et à un seul type de SINE dans le génome humain. Le génome de la souris contient quatre familles SINE distinctes : B1, B2, ID et B4. Les éléments B1 et B2 occupent environ 5 % du génome de la souris avec environ 550 000 et 350 000 copies, respectivement [16]. Semblable à Alu, on pense également que les SINE B1 sont dérivés de l'ARN 7SL et transcrits par pol III en

ARN de 135 nucléotides B1, qui se rapproche du bras gauche de Alu [17] (Figure 1(c)). Les SINE B1 sont des monomères avec une duplication interne de 29 nucléotides [18]. Comme l'élément B1, B2 est transcrit par la séquence promotrice de la polymérase III. Contrairement à B1, il partage une homologie significative à l'extrémité 5' avec l'ARNt, et on pense qu'ils sont dérivés de l'ARNt [19] et codent le

ARN B2 de 200 nucléotides (figure 1(c)) [20]. On pense que les éléments répétés ID sont dérivés d'un gène BC1 exprimé par voie neuronale, et ils ont 69 nucléotides de long et sont en petit nombre d'environ 42 200 copies, cependant, ils ont une présence majeure dans le génome du rat [21]. L'élément répété B4 semble être le résultat de la fusion de l'élément ID à l'extrémité 5' et de l'élément B1 à l'extrémité 3' [22], et ils ont une longueur de 147 nucléotides et environ 329 838 copies.


(une)
(b)
(c)
(une)
(b)
(c) Architecture de Alu, B1 et B2 répètent les éléments. (une) Alu les éléments ont une longueur d'environ 300 nucléotides et sont composés de deux bras reliés par un milieu. A-stretch et terminé par un étirement poly (A). Ils contiennent deux boîtes (A et B) du promoteur interne de l'ARN polymérase III. (b) Alu Structure secondaire de l'ARN (adapté de [23]) et (c) Structure secondaire de l'ARN B1 et B2 (adapté de [24]).

3. Alu et diversité génomique humaine

Alu éléments mobiles ont été identifiés à l'origine il y a 30 ans dans l'ADN humain [25] et ont été nommés d'après un AluI site de reconnaissance des enzymes de restriction [26]. L'analyse de la séquence et de la structure a indiqué que Alu éléments étaient ancestralement dérivés du gène de l'ARN 7SL qui est un composant du complexe ribosomique [13]. Ils étaient présents à 500 000 copies [27], et ils ont récemment atteint un nombre de copies supérieur à un million dans le génome humain [28]. L'amplification de Alu éléments est pensé pour se produire par la transcription inverse d'un Alu-transcrit d'ARN polymérase III dérivé dans un processus appelé rétrotransposition [1]. Un mécanisme d'auto-amorçage de transcription inverse par le Alu Des ARN ont également été proposés [29]. Parce que Alu les éléments n'ont pas de cadre de lecture ouvert, ils utilisent pour leur amplification la machinerie et la fonction enzymatique exogène des éléments nucléaires longs intercalés (LINEs) [2, 30–32]. De plus, les queues poly(A) des LIGNES et Alu éléments sont considérés comme les caractéristiques structurelles communes qui sont impliquées dans la compétition de ces éléments mobiles pour la même machinerie enzymatique pour la mobilisation [33]. Alu les séquences du génome humain peuvent être divisées en sous-familles sur la base de mutations diagnostiques partagées par les membres de la sous-famille, et elles semblent être d'âges génétiques différents [34-39]. Le plus tôt Alu les éléments étaient la sous-famille J, suivie des sous-familles S qui incluent Sx, Sq, Sp et Sc, et suivies des sous-familles Y les plus récentes comprenant Ya5 et Yb8 les plus dominantes chez l'homme [11, 40, 41]. Le jeune Alu éléments fournissent de nouvelles informations sur les fossiles génomiques pour l'étude de la diversité génétique humaine. Le taux de Alu l'amplification est estimée à l'ordre d'un nouveau Alu insertion toutes les 20 naissances [42, 43]. Recombinaison homologue entre dispersés Alu éléments pourraient entraîner divers échanges génétiques, y compris des duplications, des suppressions et des translocations qui pourraient être un mécanisme de création de diversité génétique dans le génome humain. La fixation de sites d'insertion d'éléments mobiles spécifiques dans une population peut être utilisée comme un caractère distinct pour l'analyse phylogénétique et pourrait être des marqueurs utiles pour les études de la diversité et des origines de la population humaine [44-47]. Il a été rapporté qu'il y a eu environ 5 000 insertions spécifiques à la lignée fixées dans le génome humain depuis leur divergence [48, 49]. Cependant, Alu l'insertion pourrait également avoir des conséquences négatives et induire des dommages au génome humain.

4. Alu-Recombinaison médiée et contribution de la mutagenèse insertionnelle aux maladies humaines

Plusieurs troubles génétiques peuvent résulter de différents types de mutations qui surviennent à la suite de l'insertion d'un Alu rétroélément. Le projet du génome humain hg18 a identifié 584 références humaines spécifiques Alu insertions [43]. Alu l'insertion peut influencer la stabilité du génome, et elle représente 0,1 % de toutes les maladies génétiques humaines [9] telles que la maladie desmoïde héréditaire [50], la mucoviscidose [51], la maladie de Dent [52, 53], l'agammaglobulinémie liée à l'X [54 –57], hémophilie A et B [58–60], syndrome lymphoprolifératif auto-immun [61], syndrome d'Apert [62], neurofibromatose de type 1 [63], déficit isolé bénin en glycérol kinase [64], hyper IgM avec syndrome d'immunodéficience [65 ], maladie de Menkes [66], syndrome d'Alstrom [67], rétinite pigmentaire [68], acholinestérasémie [69], atrophie optique autosomique dominante [70], anémie hémolytique [24], syndrome branchio-oto-rénal autosomique [71], porphyrie aiguë intermittente [72], mucolipidose II [73] et plusieurs types de cancer [23, 74–77] pour n'en citer que quelques-uns. Il existe plusieurs mécanismes par lesquels Alu peut altérer la structure génomique. En plus de l'impact potentiel de Alu insertions de rétroéléments dans l'apparition de maladies humaines, leur large dispersion dans tout le génome offre la possibilité d'une recombinaison homologue inégale et d'un croisement. Recombinaison entre Alu rétroéléments sur le même chromosome entraîne soit une duplication, soit une délétion des séquences entre les Alus. Lorsque la recombinaison se produit sur différents chromosomes, elle conduit à des translocations ou à des réarrangements chromosomiques. Plusieurs maladies humaines ont été signalées comme étant associées à Alu des événements de recombinaison tels que la maladie de Gaucher [78], l'hypercholestérolémie [79–82], la maladie granulomateuse chronique [83], ??-thalassémie [84, 85], diabète [86], thrombophilie [87], hypobêtalipoprotéinémie [88] et paraplégie spastique de type 11 [89].

La grande majorité de Alu les insertions qui ont conduit à une maladie humaine s'insèrent dans des exons codants, près des régions de promoteur/amplificateur, ou dans des introns relativement près d'un exon. Alu les insertions contribuent à la maladie soit en altérant la transcription d'un gène en affectant son promoteur (en modifiant l'état de méthylation ou en introduisant une séquence régulatrice supplémentaire), soit en perturbant une région codante, soit en perturbant l'épissage d'un gène. Ces mécanismes ont été intensivement discutés précédemment, et le lecteur est dirigé vers plusieurs revues élégantes [11, 90-92]. Même si Alu éléments sont largement répandus dans tout le génome humain, certains gènes, chromosomes et régions semblent être plus sujets aux insertions causant des maladies que d'autres.

5. Alu L'accumulation d'ARN induit une dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

Alu Il a récemment été démontré que l'expression et l'accumulation d'ARN, plutôt que la rétrotransposition, l'insertion ou la recombinaison en soi, sont impliquées dans la maladie de dégénérescence maculaire liée à l'âge « sèche » avancée [10], la principale cause de cécité chez les personnes âgées dans le monde [10, 93]. Cette forme atrophique, l'atrophie géographique (AG), implique des altérations de la distribution pigmentaire, une perte de cellules RPE et de photorécepteurs et une diminution de la fonction rétinienne due à une atrophie globale des cellules [94]. Toutes les études confirment la forte dépendance à l'âge de la maladie, qui résulte probablement d'une interaction complexe de facteurs métaboliques, fonctionnels, génétiques et environnementaux [95-97]. Bien que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette maladie ne soient pas complètement compris, il existe des preuves intrigantes que l'ARN double brin exogène (ARNdb) peut activer la sécrétion de protéines inflammatoires et chimiokines médiée par le récepteur de type péage-3-(TLR3-) et la mort cellulaire RPE induite [98-100]. Les souris knock-out TLR3 sont protégées contre la dégénérescence RPE induite par les ARNdb exogènes [100]. Le phénomène observé dans le modèle murin de la DMLA a conduit à l'hypothèse que l'activation de TLR3 par les ARNdb endogènes peut provoquer la DMLA chez l'homme. Kaneko et ses collaborateurs [10] ont détecté une immunoréactivité abondante d'ARNdb dans l'EPR à partir d'yeux humains malades mais non normaux. L'amplification indépendante de la séquence de ces ARNdb immunoprécipités et isolés a montré que les amplicons appartiennent à la Alu Sous-famille Sq (numéros d'accession GenBank HN176584 et HN176585). Il est devenu clair que la transcription bidirectionnelle et la formation d'ARNdb sont plus fréquentes qu'on ne le pensait auparavant [101-103]. Alus sont capables de se replier pour générer des structures en épingle à cheveux. Deux fermetures (<2 ko) Alu des éléments d'orientation opposée pourraient former une paire de bases conduisant à la formation d'un long ARNdb stable et devenant une cible majeure pour l'adénosine désaminase agissant sur l'édition A-to-I de l'ARN (ADAR) [104]. Bien que le rôle précis de l'édition de l'ARN soit encore spéculatif, il pourrait influencer la stabilité de l'ARNdb et sa rétention nucléaire [105-107]. Alu Les ARN semblent être des transcrits de polymérase III libres et non intégrés [10] et se sont accumulés principalement dans le cytoplasme des cellules RPE, indiquant qu'ils pourraient échapper à l'édition des ADAR et à la rétention nucléaire. Cependant, il n'y a pas de données disponibles, à notre connaissance, concernant les ADAR et l'activité complexe associée au parapeckle dans l'EPR de l'AG par rapport à l'œil normal, et ce domaine nécessitera sans aucun doute des investigations supplémentaires. Une fois dans le cytoplasme, Alus devraient être clivés par DICER1 car ils se sont avérés être des substrats pour DICER1. La RNase DICER1, enzyme clé de traitement du micro ARN (miARN-), s'est avérée être considérablement régulée à la baisse dans le RPE de l'AG par rapport à l'œil normal, ce qui explique l'accumulation de Alu ARN [10]. Fait intéressant, DICER1 qui est également exprimé dans le noyau des cellules RPE et sa fonction (qu'il s'agisse de Alu ou non) ainsi que ses niveaux d'expression nucléaire dans l'AG par rapport à l'œil normal sont encore inconnus. Dans une expérience parallèle chez la souris, la perte de Dicer1 induit B1/B2 (Alu-like éléments) accumulation et dégénérescence des cellules RPE. Alternativement, cela conduit à des questions biologiques supplémentaires telles que dans des conditions normales où DICER1 est entièrement fonctionnel, quelles sont les Alu- (ou B1/B2-) produits clivés ? Ils durent combien de temps ? Et quelle(s) est (sont) leur(s) fonction(s) biologique(s) ?

De manière inattendue et contrairement aux ARNdb exogènes, Alus induit la mort cellulaire RPE indépendamment du miARN et du TLR3 ainsi que d'une variété d'autres TLR et capteurs d'ARN [108]. In vivo et in vitro des études fonctionnelles ont montré que Alus induit la mort cellulaire RPE via la voie de détection immunitaire innée et la famille NLR activée, domaine pyrine contenant 3 (NLRP3) inflammasome [108].L'activation de l'inflammasome NLRP3 a déclenché l'activation de la caspase-1 et induit la maturation de l'interleukine-18 (IL-18) qui à son tour a activé la voie du gène de réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MyD88) (phosphorylation de la kinase-1 associée au récepteur de l'interleukine-1 et -4 (IRAK1 et IRAK4)) [108] (Figure 2). L'effet de Alu L'ARN sur la dégénérescence des cellules RPE a également été médié par l'activation de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK)1/2 MAPK [109]. Il est concevable que l'activation de ERK1/2 soit en aval de l'IL-18 et de la MyD88 [110–112], et plusieurs autres potentiels Alu-des voies de signalisation médiées pourraient être impliquées.


Modèle pour le destin de Alu ARN dans le RPE de l'œil GA. Alus peuvent former de longues structures d'ARN en duplex et se poser en cibles pour l'activité d'édition d'ARN ADAR A-to-I. L'édité Alu Les ARN peuvent être liés par le paraspeckle qui contient les protéines nucléaires P54nrb, PSF et martin 3 et devraient être retenus sur la matrice nucléaire dans un œil normal. Dans l'œil malade, DICER1 est dérégulé et Alu Les ARN sont exportés et accumulés dans le cytoplasme conduisant à l'activation de l'inflammasome NLRP3 et de MyD88, qui à leur tour peuvent activer ERK1/2 et induire la dégénérescence des cellules RPE.

6. Famille de gènes ADAR et Alu Édition d'ARN

Les adénosines désaminases agissant sur l'ARN (ADAR) sont des protéines qui se lient à l'ARN double brin et provoquent la modification de l'adénosine en inosine via une réaction de désamination hydrolytique [113]. L'édition de l'ARN de A à I dans les régions codantes de gènes spécifiques peut entraîner des altérations fonctionnelles du produit protéique [114, 115], tandis que l'édition des régions non codantes peut affecter l'épissage, la stabilité ou l'efficacité traductionnelle de ces ARNm cibles [ 116, 117]. Le rôle précis de l'édition de l'ARN est encore spéculatif, et l'ADAR peut agir comme un mécanisme de défense antivirale contre les virus à ARNdb [118], ou antagoniser l'ARNdb soumis à la voie de silençage génique médiée par l'ARNi [119, 120], et/ou contre l'ARNdb formé par Alu éléments répétés ou par des transcrits sens et antisens.

Trois membres de la famille ADAR ont été identifiés [121-125], et ils sont conservés dans leur région de désaminase C-terminale ainsi que dans leurs domaines de liaison à l'ARN double brin. ADAR1 et ADAR2 de mammifères sont exprimés de manière ubiquitaire dans de nombreux tissus, cependant, ADAR3 est principalement exprimé dans le cerveau [126]. Il a été démontré que ADAR3 contient des domaines de liaison à l'ARN simple et double brin. Les dsRBD des ADAR ressemblent à ceux de la protéine kinase PKR activée par l'ARNdb qui est un interféron inductible impliqué dans les mécanismes antiviraux [127, 128] ainsi que Drosha et Dicer, enzymes clés impliquées dans la biogenèse des miARN [129]. L'efficacité de l'édition ADAR augmente avec l'allongement de l'ARNdb [130]. Les caractéristiques structurelles secondaires de l'ARN consistant en épingles à cheveux contenant des mésappariements, des renflements et des boucles sont éditées de manière plus sélective que l'ARN duplex complètement apparié. L'efficacité de l'édition dépend également du contexte de séquence des nucléotides entourant la fraction adénosine à éditer [131]. Curieusement, ADAR3 n'est pas actif sur les autres substrats connus d'ADAR1/2 ou sur les longs ARNdb in vitro. Les ADAR agissent comme un dimère chez les mammifères, et ADAR1 et 2 ne forment pas d'hétérodimères et doivent former des homodimères pour être actifs [132] cependant, ADAR3 ne se dimérise pas ce qui explique son manque d'activité. Il existe deux isoformes d'ADAR1, la plus longue ADAR1p150 qui est exprimée dans le cytoplasme et le noyau et la plus courte ADAR1p110 qui reste dans le noyau [133]. Les deux isoformes hébergent un signal de localisation nucléaire [134]. ADAR1 et ADAR2 sont tous deux présents dans le compartiment nucléolaire et sont transloqués vers le nucléoplasme en présence d'un substrat d'édition actif [135, 136]. Ils sont régulés positivement par l'inflammation et en présence d'ARNm riche en inosine [137]. Les protéines ADAR ainsi que leurs substrats d'ARNdb qui interviennent dans l'édition A-to-I sont importants, et les deux déterminent quel sera l'effet global de l'édition d'ARN.

Alus sont les principales cibles de l'édition ADAR A-to-I [104, 138-141] car elles créent de longues structures en épingle à cheveux pour lesquelles les ADAR peuvent désaminer. Une analyse informatique a montré que 88 % des événements d'édition A-to-I se trouvaient dans le Alus, même s'ils ne représentent que 20 % de la longueur totale des transcrits [140], et que l'édition s'est avérée la plus répandue dans le cerveau par rapport aux autres tissus [139]. On peut se demander si le Alu les structures en épingle à cheveux au montage deviennent plus stables ou instables (réduites dans leur double brin) ? Des études antérieures sont incohérentes Les groupes de Levanon et de Blow [139, 141] ont indiqué que l'effet de l'édition vise à déstabiliser Alu ARNdb cependant, Athanasiadis et al. [104] ont suggéré que l'effet global est de stabiliser la Alu L'ARNdb et ce domaine nécessitent des investigations supplémentaires. La question suivante est de savoir quelles sont les conséquences fonctionnelles et biologiques de Alu édition par ADARs? Comme les auteurs l'ont mentionné précédemment, Alu l'édition par les ADAR peut réguler les activités transcriptionnelles de Alu pendant le stress cellulaire ou affecter le traitement, la stabilité (destabilité), la rétention nucléaire et l'exportation de Alu ARN. Bien qu'il n'y ait aucune preuve biochimique directe d'un silençage de la chromatine médié par l'ARNi chez les eucaryotes supérieurs, il existe une hypothèse selon laquelle, dans les cellules de mammifères, l'ARNdb nucléaire peut induire un silençage génique transcriptionnel associé à la méthylation de l'ADN [142]. De plus, des études récentes indiquent une connexion directe de l'implication des ADAR dans la voie de silençage du gène ARNi [143].

6.1. Autres mécanismes cellulaires pouvant traiter Alu ARNdb

Plus de vingt protéines abritant des domaines de liaison à l'ARNdb (DRBP) ont été identifiées, et il existe plusieurs manières distinctes de détecter et de résoudre les ARNdb. Les facteurs nucléaires associés aux ARNdb (NFAR) [144-147], membres nucléaires des DRBP, peuvent interagir avec Alu ARNdb, bien que Alu Les ARNdb induisent la dégénérescence des cellules RPE indépendamment de la PKR [108] et les NFAR sont physiquement associés à la PKR, et ils peuvent fonctionner dans les événements de signalisation médiés par la PKR dans la cellule [147]. Alu L'ARNdb peut également interagir avec la protéine de liaison à l'ARN périnucléaire des spermatides (SPNR) qui est exprimée dans plusieurs tissus, notamment les testicules, les ovaires et le cerveau. Bien que l'expression de la protéine SPNR soit limitée aux testicules, des défauts neurologiques chez les souris dépourvues de la fonction SPNR indiquent d'autres rôles pour la SPNR en dehors de la spermatogenèse [148]. Alu L'ARNdb peut être dégradé par des nucléases spécifiques de l'ARNdb [149] ou déroulé par des hélicases à ARNdb [150, 151]. L'ARN hélicase A (RHA) possède deux DRBP et se lie à l'ARNdb ainsi qu'à l'ARNsb et à l'ADNsb via une boîte RGG carboxy-terminale [152, 153]. D'autres membres nucléaires des DRBP tels que la protéine de liaison aux éléments régulateurs négatifs (NREBP) [154, 155] et la kanadaptine [156, 157] peuvent interagir avec Alu dsRNA, bien que leur rôle soit encore spéculatif. Nous avons montré que la dérégulation de Dicer induit Alu l'accumulation et la cytotoxicité dans les cellules RPE, mais nous ne pouvons pas exclure une implication potentielle d'autres membres cytoplasmiques des DRBP tels que l'activateur protéique de la PKR (PACT) [158] et le staufen [159], et d'autres études sont nécessaires pour déterminer si Alu L'ARNdb se lie à ces DRBP nucléaires et cytoplasmiques et à leur pertinence biologique dans l'œil normal et malade.

7. Remarques finales

Les éléments répétés sont des composants déterminants du paysage de notre génome, et ce sont des éléments de « points chauds » qui peuvent affecter notre santé par au moins deux mécanismes différents connus : (1) l'auto-propagation et la rétrotransposition et (2) l'accumulation et la cytotoxicité. Pourtant, plusieurs questions restent en suspens : pourquoi et comment Alu Les ARN s'accumulent dans l'EPR des patients GA ? Il est possible que des agressions chroniques de stress (stress oxydatif, choc thermique, infection virale, etc.) associées à l'augmentation de l'âge et de la sénescence induisent Alu Accumulation d'ARN [160-163]. Une autre question importante est : Alu ARN accumulés dans d'autres maladies neurodégénératives liées à l'âge ? Cependant, certaines études ont suggéré que le système nerveux central est un environnement privilégié pour la transposition. De plus, DICER1 et le réglage fin du réseau de gènes miARN se sont avérés cruciaux pour l'intégrité neuronale. En effet, l'ablation génétique de DICER1 induit une neurodégénérescence via l'hyperphosphorylation de la protéine tau et l'activation de ERK1/2 [164, 165]. De plus, il a été démontré que l'inflammasome NALP3 est impliqué dans la maladie d'Alzheimer (MA) [166]. Il a été démontré que la régulation modifiée de DICER1 et des miARN est impliquée dans d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington [167] et la maladie de Parkinson [168]. Alu Le profilage de l'ARN n'a pas encore été rapporté.

Les nouvelles technologies de séquençage combinées à des analyses fonctionnelles rigoureuses sont disponibles pour étudier le mobilome, et elles donneront certainement des informations plus précieuses sur les propriétés fonctionnelles des gemmes génomiques et la pathogenèse de la maladie.

Reconnaissance

L'auteur tient à remercier Whitfield R., Bennett B. et Albright J. pour les discussions.

Les références

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Droits d'auteur

Copyright © 2012 Sami Dridi. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


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La sous-unité SRP9/14 de la particule de reconnaissance du signal (SRP) est présente en excès de plus de 20 fois par rapport à la SRP dans les cellules de primate et existe principalement libre mais aussi en complexe avec de petits ARN Alu cytoplasmiques.

La protéine hétérodimère SRP9/14 liée aux séquences Alu de l'ARN SRP est essentielle pour la fonction de contrôle de la traduction de la particule de reconnaissance de signal (SRP). On pense que les ARN Alu des cellules de primate sont dérivés de l'ARN SRP et se sont avérés se lier à une protéine apparentée à SRP14 in vitro. Nous avons utilisé des anticorps pour caractériser SRP9/14 et examiner son association avec de petits ARN in vivo. Bien que les protéines SRP9 aient la même taille dans les cellules de rongeurs et de primates, les sous-unités SRP14 sont généralement plus grandes dans les cellules de primates. Un domaine supplémentaire riche en alanine à l'extrémité C-terminale explique la plus grande taille d'une isoforme humaine. Bien que les quatre autres protéines SRP soient largement assemblées en SRP dans les cellules de rongeurs et de primates, nous avons constaté que l'hétérodimère SRP9/14 est présent en excès de 20 fois par rapport à la SRP dans les cellules de primates. Un taux de synthèse accru des deux protéines peut contribuer à leur accumulation. La majorité de l'excès de SRP9/14 est cytoplasmique et ne semble pas être liée à de petits ARN. Cependant, une fraction significative d'un petit ARN cytoplasmique d'Alu est complexée avec SRP9/14 dans une particule 8,5 S. Nos découvertes selon lesquelles il existe un grand excès de SRP9/14 dans les cellules de primate et que les ARN Alu sont liés à SRP9/14 in vivo suggèrent que cette protéine hétérodimère peut jouer des rôles supplémentaires dans le contrôle traductionnel de l'expression génique et/ou du métabolisme des transcrits Alu.


Quelle est la fonction principale des acides nucléiques ?

Les acides nucléiques sont des macromolécules biochimiques qui stockent et transfèrent des informations génétiques dans la cellule. Ils utilisent leurs informations génétiques stockées pour diriger la synthèse de nouvelles protéines dans la cellule. De nouvelles protéines peuvent être synthétisées par les ribosomes à partir de l'ADN et des gènes contenus dans les acides nucléiques.

Les acides nucléiques se trouvent dans les chromosomes de chaque cellule vivante. Les chromosomes se trouvent dans le noyau de chaque cellule vivante. Les acides nucléiques sont une partie importante des chromosomes car ils contiennent tous les gènes qui composent l'ADN de l'organisme. L'ADN dirige et maintient constamment la santé et l'environnement interne de l'organisme en dirigeant la production de protéines, qui dirige la production d'hormones, d'autres protéines et d'enzymes.


RÉSULTATS

Les sous-familles Alu Yb9, Yc1 et Yc2 : L'analyse d'un ensemble de 243 éléments Yb8 Alu récupérés dans la base de données GenBank nous a permis d'identifier une sous-famille putative contenant toutes les mutations diagnostiques Yb8 connues plus une nouvelle mutation, qui est appelée Yb9 conformément à la nomenclature standard de la sous-famille Alu (B atzer et al. 1996). La séquence consensus Yb9 est illustrée à la figure 1. Les recherches à partir du nr, du htgs et du gss ont récupéré un total de 56 éléments Yb9. Parmi ceux-ci, 25 éléments ont été extraits de la base de données nr (30,4 % du génome humain à l'époque), ce qui donne une taille estimée de 82 membres pour la sous-famille Yb9. Cette estimation est également en bon accord avec une recherche du projet de séquence génomique humaine (L ander et al. 2001) qui a identifié 79 correspondances parfaites avec une séquence de requête spécifique à la sous-famille Yb9.

En utilisant une approche différente, nous avons également récupéré une sous-famille identifiée précédemment, Yc1 [anciennement appelée Sb0 (J urka 1995)], et une nouvelle variante, Yc2. Les recherches dans la base de données GenBank pour les éléments Alu Y qui correspondent parfaitement à la séquence consensus ont attiré notre attention sur plusieurs éléments Alu Y qui partagent une ou deux mutations spécifiques qui diffèrent du consensus Y. Une inspection plus approfondie a facilité la récupération des sous-familles Alu supplémentaires. Les recherches BLAST utilisant la séquence consensus pour Alu Yc1 et Yc2 récupèreront également un grand nombre d'éléments qui correspondent également à la sous-famille Alu Y, rendant l'analyse des éléments identifiés de cette manière peu pratique. Par conséquent, nous avons sélectionné uniquement les éléments de ces sous-familles avec 100 % d'identité avec la séquence d'interrogation oligonucléotidique qui contenait les bases de diagnostic spécifiques à la sous-famille. Un total de 176 éléments Yc1 (13 correspondances parfaites avec l'ensemble de la séquence consensus de la sous-famille) et 17 éléments Yc2 (11 correspondances parfaites avec l'ensemble de la séquence consensus de la sous-famille) ont été récupérés. Un décompte de tous les éléments Yc1 récupérés par BLAST sur une seule recherche initiale de la base de données nr a donné un total de 116 éléments, donnant un nombre estimé de copies de 381 éléments Yc1 dans le génome humain (la base de données nr contenait 30,4% de la séquence du génome humain au moment de la recherche). Il est intéressant de noter que trois des quatre éléments précédemment classés comme éléments Alu Y liés à la maladie (D eininger et B atzer 1999) appartiennent à la sous-famille Alu Yc1 (Figure 2) : le de novo insertion dans le gène inhibiteur C1 (C1inh S toppa -L yonnet et al. 1990), un autre de novo insertion dans BRCA2 (BRCA2 M iki et al. 1996), et un déficit en glycérol kinase (GK Z hang et al. 2000).

Environ la moitié des 56 éléments Yb9 totaux (29) partageaient 100 % d'identité nucléotidique avec la séquence consensus de la sous-famille. Pour obtenir une approximation de l'âge de la sous-famille Yb9, nous avons évalué le nombre de mutations non-CpG présentes au sein des différents éléments Alu comme décrit précédemment (R oy et al. 2000). Un total de 19 mutations CpG, 25 mutations non CpG et deux troncatures 5' se sont produites au sein des 56 membres de la sous-famille Alu Yb9 identifiés. En utilisant un taux d'évolution neutre pour les séquences d'ADN intermédiaires des primates de 0,15% par million d'années (M iyamoto et al. 1987) et la densité de mutations non CpG de 0,1908% (25/13 104 bases en utilisant uniquement des bases non CpG) au sein des 56 éléments Yb9 Alu donnent un âge moyen estimé à 1,27 million d'années (myr). L'âge des membres de la sous-famille Yb9 est prédit à un niveau de confiance de 95 % dans la plage de 0,8 à 1,8 myr, étant donné que les mutations étaient aléatoires et correspondaient à une distribution binomiale. Aucune analyse ne peut être effectuée pour les éléments Yc1 et Yc2 Alu, car seuls les membres de la sous-famille présentant une identité parfaite avec la séquence consensus de la sous-famille ou un mésappariement ont été isolés de la base de données en utilisant l'une des procédures de criblage de la base de données.