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Connexions cortico-corticales

Connexions cortico-corticales



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Je me demande quelles sont les principales voies de connexions cortico-corticales (directes).

J'ai imaginé les possibilités suivantes :

  1. verticale: un neurone cortical se connecte à un autre dans à peu près la même colonne corticale, mais dans une autre couche

  2. horizontal: un neurone cortical se connecte à un autre à proximité, de préférence dans la même couche ou dans une couche voisine

  3. "intragyrique": un neurone cortical se connecte à un autre dans le même gyrus (voir ici)

  4. interhémisphérique: un neurone cortical se connecte à un autre dans la même zone (ou voisine) de l'hémisphère opposé

Tous ces éléments sont-ils pertinents ? Et/ou y a-t-il des manières pertinentes mais complètement différentes de connexions cortico-corticales, par ex. « intergyrique » ?


Addenda: Peut-être trop tard, j'ai trouvé un résumé concis dans les articles de Wikipédia sur matière blanche et fibres d'association (ce dernier terme que je ne connaissais pas quand j'ai posé ma question), ce qui ne contredit pas et complète la réponse de Bryan :

  • intracortical (Bryan : « intracolonne » contre « horizontal »)

  • fibres d'association courtes (« également appelées fibres arquées ou en U [… ] relient ensemble des gyri adjacents »)

  • longues fibres d'association lequel "connectez les gyri les plus largement séparés et sont regroupés en faisceaux" (souvent appelés faisceaux, mais probablement pas exclusivement)

  • fibres commissurales (Bryan : "projections calleuses")

Il ne semble certainement pas y avoir de nom réservé pour quelque chose comme les fibres "intragyriques" (voir le deuxième addendum ici).


Votre question « tout cela est-il pertinent » n'a pas beaucoup de sens pour moi, mais je vais supposer que vous en parlez en termes de terminologie et que vous répondez de cette façon.

Les connexions « verticales » que vous décrivez sont généralement appelées dans le contexte des « colonnes » corticales et sont donc appelées « intracolonnes ». Dans une colonne, les connexions intralaminaires dominent de loin le nombre total de synapses, mais les connexions entre les couches sont également importantes (notez que ma réponse Projections corticales des couches 2/3 à 4 ? couvre également une partie de cela, bien que cette question soit beaucoup plus spécifique).

Les connexions horizontales font référence aux connexions entre les colonnes corticales de la même zone corticale (par exemple, de V1 à V1 avec une sélectivité d'orientation différente). Celles-ci sont souvent plus fortes entre les mêmes couches, mais dire simplement "horizontal" ne précise pas que vous voulez dire des connexions horizontales intralaminaires.

"Intragyrique" n'est pas un mot qui est utilisé - je pense que vous l'avez inventé. Les gyrus ne sont pas vraiment des unités fonctionnelles spécialisées, et bien qu'il puisse y avoir des zones cérébrales localisées dans un gyrus, beaucoup s'étendent sur plusieurs gyrus ou partagent un gyrus avec d'autres zones (par exemple, "le gyrus de Heschl" n'est même pas un seul gyrus ). Par conséquent, vous ne pouvez pas vraiment généraliser les connexions "gyriques" comme étant dans une classe particulière, vous devrez vous référer aux zones spécifiques qui sont connectées pour comprendre la nature de ces projections.

Les connexions interhémisphériques sont assez omniprésentes dans le néocortex et constituent plusieurs faisceaux de substance blanche qui relient les hémisphères, en particulier le corps calleux. En tant que telles, ces connexions sont également souvent appelées projections « calleuses ».

D'autres terminologies qui sont utilisées sont "top-down" versus "bottom-up" selon la position des zones dans la hiérarchie corticale. Les zones "inférieures" sont considérées comme celles ayant des fonctions sensorielles et motrices primaires, tandis que les zones supérieures sont des zones associatives/exécutives. La référence canonique de ces projections est Felleman, D.J., & Van Essen, D.C. (1991). Traitement hiérarchique distribué dans le cortex cérébral des primates. Cortex cérébral (New York, NY : 1991), 1(1), 1-47. La principale caractéristique des projections descendantes par rapport aux projections ascendantes est une différence dans le modèle interlaminaire de connectivité entre les différentes zones corticales. Il peut être difficile de vraiment analyser la hiérarchie précise de certaines des zones corticales d'ordre supérieur, et les modèles de haut en bas et de bas en haut sont assez mélangés pour les zones à des niveaux similaires de la hiérarchie, cependant.


Les schémas conservés des connexions cortico-corticales définissent la hiérarchie des aires dans le cortex visuel du rat

La prévalence des connexions réciproques dans le cortex cérébral indique qu'elles jouent un rôle fondamental dans le traitement de l'information sensorielle. Nous avons étudié les motifs de terminaison laminaire de telles connexions appariées entre différentes zones corticales visuelles du rat, et avons trouvé deux types de projection de base : un qui inclut la couche 4 et un second qui inclut la couche 1 et évite la couche 4. cortex (zone 17) aux cibles corticales visuelles extrastriées dans les zones cytoarchitectoniques 18a et 18b, et de 18a à un site en 18b, sont du premier type. En revanche, les projections de retour de 18a et 18b vers la zone 17 et de 18b vers 18a, sont du second type. Ainsi, chaque paire de connexions a un élément de chaque type, donnant à chaque circuit une structure asymétrique presque identique. Ces modèles laminaires ressemblent à ceux des connexions directes et rétroactives dans le cortex des primates, indiquant que les modèles de connectivité cortico-corticale sont hautement conservés au cours de l'évolution et que, comme chez les singes, ces connexions définissent une organisation hiérarchique des zones dans le cortex visuel du rat.


Résumé

L'élargissement et l'élaboration spécifique à l'espèce du néocortex cérébral au cours de l'évolution détiennent le secret des capacités mentales des humains. Cependant, l'origine génétique et les mécanismes cellulaires qui ont généré les avancées évolutives distinctes ne sont pas bien compris. Cet article décrit comment des nouveautés qui font de nous des humains ont pu être introduites au cours de l'évolution, sur la base de découvertes dans le cortex cérébral embryonnaire de différentes espèces de mammifères. Les données sur les différences dans l'expression des gènes, les nouvelles voies moléculaires et les nouvelles interactions cellulaires qui ont conduit à ces avancées évolutives peuvent également fournir un aperçu de la pathogenèse et des thérapies pour les troubles neuropsychiatriques spécifiques à l'homme.


RÉSULTATS

Le cortex auditif du furet englobe une grande partie de l'EG et contient en son sein six zones physiologiquement définies, en plus d'un certain nombre d'autres zones identifiées cytoarchitectoniquement ou anatomiquement. Étant donné que les zones physiologiquement identifiées diffèrent dans leur sensibilité aux caractéristiques spatiales et non spatiales d'une source sonore (Bizley et King, 2008 Bizley et al., 2009 Bizley et al., 2010 ), une question ouverte est de savoir dans quelle mesure elles représentent un traitement différent. voies, et comment ces zones se rapportent aux champs corticaux chez d'autres espèces. Pour répondre à ces questions, une série d'injections rétrogrades et antérogrades (tableau 1) ont été effectuées sur un total de 13 furets pour examiner les projections à l'intérieur et entre chacune des zones auditives définies physiologiquement ou anatomiquement.

Injections de traceurs dans le MEG

Chez trois animaux, nous avons placé plusieurs injections de traceurs dans des zones de fréquence correspondante du MEG. Cela nous a permis de comparer directement les modèles de projection de l'A1 et de l'AAF et d'explorer dans quelle mesure les projections du MEG étaient de nature spécifique à la fréquence. La figure 2 montre le schéma de marquage observé après que deux injections de fréquence correspondante (fréquence caractéristique [CF] = 20 kHz) aient été placées dans les hautes fréquences A1 et AAF (Fig. 2A, B, H–J, traceurs BDA et FR) . Le marquage des deux injections se chevauchait, formant une bande de cellules et de terminaux qui traversaient le MEG de manière rostrocaudale à travers les deux sites d'injection et correspondait donc probablement à une lame isofréquence (Fig. 2G-K). Il est également à noter que des cellules éparses, dispersées et marquées étaient situées dans tout le MEG (par exemple, Fig. 2E, J). La limite ventrale du MEG (marquée par les pointes de flèches) a été déterminée à l'aide de SMI32 l'immunoréactivité et des cellules remplies de remblais étaient présentes à des endroits aussi ventraux que cette limite. Des cellules marquées rétrogradement ont été trouvées dans toute la profondeur corticale. Des cellules remplies en arrière et des champs terminaux clairsemés étaient également évidents dans l'ALLS (Fig. 2H–J).

Distribution du marquage antérograde et rétrograde dans le cortex auditif ipsilatéral suite à des injections de BDA et FR à fréquence adaptée (CF = 20 kHz) dans le MEG haute fréquence. UN B: Photographies (A) et schémas (B) montrant l'emplacement des sites d'injection (marqués en rouge en B) et la topologie de l'étiquette résultante sur les sections coronales (emplacements indiqués par des flèches en B dessinées en C-K). C–K : Les coupes sont classées du plus rostral (C) au plus caudal (K), avec l'étiquetage antérograde (BDA, lignes bleu foncé FR, lignes vert foncé) et rétrograde (BDA, cercles bleu clair FR, cercles vert clair) indiqués. Les lignes pointillées, en pointillés et en pointillés sur cette figure et les suivantes représentent les limites entre les couches I/II, l'emplacement de la couche IV et la substance blanche, respectivement. Sulci et gyri sont étiquetés dans des sections alternées. Les flèches indiquent les limites ventrales du MEG déterminées à l'aide du SMI32 immunohistochimie. L : Résumé quantitatif du marquage rétrograde et antérograde résultant de ces injections. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm à gauche (s'applique à A–K).

La topographie de ces connexions est plus clairement démontrée dans le cas illustré sur les figures 3 et 4, où la corticale a été aplatie et coupée dans le plan tangentiel. Ici, trois injections à fréquence adaptée (CF = 7 kHz) ont été placées à différentes positions rostrocaudales au sein du MEG. La figure 3B-M illustre le schéma d'étiquetage résultant de chacune des injections, avec les sections classées de la plus superficielle à la plus profonde, et l'étiquetage associé à chaque traceur représenté dans une colonne distincte. La colonne de gauche montre le marquage antérograde et rétrograde (respectivement vert foncé et vert clair) d'une injection de FR dans l'A1, la colonne centrale est le marquage rétrograde (rouge) résultant d'une injection de CTB au centre de la région à fréquence adaptée , et la colonne de droite représente le marquage antérograde et rétrograde (bleu foncé/bleu clair) suite à une injection de BDA dans l'AAF. Dans la figure 4A-C, l'étiquetage des trois traceurs est superposé. Cela met en évidence une bande d'étiquette interdigitée, correspondant à une lame d'isofréquence putative, qui traverse les trois sites d'injection. L'étiquetage dispersé se trouve dans le MEG loin de cette bande et dans l'ALLS (Fig. 3F-H,K,M).

Coupes tangentielles aplaties illustrant la distribution du marquage ipsilatéral dans le cortex auditif après trois injections à fréquence adaptée dans le MEG. UNE: Photographies montrant l'emplacement des trois injections et schéma récapitulatif (en médaillon). Le BDA a été injecté à l'emplacement le plus antérieur (cercle bleu), FR à l'emplacement le plus caudal (cercle vert) et CTB (cercle rouge) au centre du MEG. Les trois sites d'injection avaient un CF de 7 kHz. B–M : Chaque rangée montre des sections d'une profondeur différente, par rapport à la surface corticale aplatie, avec les sections les plus superficielles montrées en premier (B,C,D) et les rangées suivantes montrant des sections progressivement plus profondes (les distances exactes de la surface piale sont indiquées en µm à côté de chaque section). Les sites d'injection sont indiqués par des cercles noirs. Chaque colonne trace les modèles d'étiquette pour un traceur différent. B, E, H et K présentent tous un marquage antérograde (lignes grises) et rétrograde (cercles verts) après l'injection de FR dans A1. La colonne centrale (C,F,I,L) montre un marquage rétrograde (les cellules remplies en arrière sont indiquées par les cercles rouges) après l'injection de CTB. Les sections de la colonne de droite (D,G,J,M) montrent un marquage antérograde (lignes bleu foncé) et rétrograde (cercles bleu clair) après l'injection de BDA dans l'AAF. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans A 2 mm dans K (s'applique à B–M).

Résumé de l'étiquetage ipsilatéral pour le cas F0268. A–C : L'étiquetage des trois traceurs utilisés dans la figure 3 (F0268, injections à fréquence adaptée dans MEG) superposé sur des sections à trois profondeurs différentes (A, le plus superficiel C, le plus profond). RÉ: Résumé du schéma de marquage antérograde et rétrograde pour ce cas. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 2 mm dans A (s'applique à A–C).

Les dépôts de traceurs au sein du MEG ont toujours produit un marquage sur le PEG cohérent avec une forte projection des champs primaires vers les champs postérieurs. Sur le PEG, un marquage antérograde clairement défini a été observé après les injections de BDA et de FR (le CTB n'est transporté que de manière rétrograde), les deux injections produisant des champs terminaux se chevauchant clairement (Fig. 4A-C). Conformément aux descriptions physiologiques de l'organisation de la PPF et de la PSF, deux patchs discrets de terminaisons se chevauchant ont été séparés rostrocaudalement par une zone sans terminal. Ces champs terminaux séparés peuvent également être observés dans les sections coronales de la figure 2 (le plus clairement dans le schéma composite représenté sur la figure 2B). Comme nous n'avons pas utilisé de marqueurs fluorescents différents pour marquer les trois traceurs dans la même section, nous n'avons pas pu visualiser les champs terminaux doublement ou triplement marqués. Par conséquent, il reste à déterminer si ces terminaisons largement superposées et fréquemment entremêlées (voir la figure 11I pour un exemple) représentent des projections convergentes ou sont interdigitées dans la même zone. Peu ou pas de marquage a été trouvé à l'extrémité la plus ventrale du PEG, correspondant au champ VP. La comparaison des sites d'injection appariés en fréquence dans l'A1 et l'AAF a montré que les injections dans l'A1 entraînaient une projection plus lourde vers la PPF et la PSF que celles de l'AAF (Fig. 4D).

Le schéma d'étiquetage dans l'AEG après les injections dans le MEG était très similaire, que les injections aient été placées dans l'A1 ou l'AAF (comparez l'étiquetage dans le MEG sur les figures 3H, F et D et dans l'AEG sur la figure 3B , C et D), bien qu'une projection quantitativement plus petite ait été observée à partir de l'A1 par rapport à l'AAF. L'étiquette était dispersée et interdigitée plutôt que restreinte et se chevauchant comme dans le PEG.

La quantification des projections résultant des injections dans le MEG a montré que les projections les plus fortes de l'A1 et de l'AAF se trouvaient dans le noyau auditif, à la fois dans le champ injecté et entre l'A1 et l'AAF. De plus, de fortes connexions réciproques ont été observées avec le PPF et le PSF. La découverte que les injections à fréquence adaptée dans les champs primaires produisent des zones de marquage discrètes et superposées sur le gyrus postérieur suggère que des connexions existent entre les zones à fréquence adaptée de ces champs corticaux auditifs organisés de manière tonotopique. Les injections dans le MEG à haute fréquence (Fig. 2) ont produit des taches de marquage dans les aspects plus rostral et caudal du PEG que les injections à basse fréquence (Fig. 2, 3), après quoi le marquage était situé plus près du centre du PEG, à nouveau en accord avec l'organisation tonotopique connue. Des projections plus petites ont été observées des champs primaires vers l'ADF, et les connexions entre les champs primaires et l'AVF, VP et PSSC étaient pratiquement absentes. Les injections dans l'A1 avaient tendance à produire un marquage plus important dans les champs postérieurs que celles dans l'AAF, tandis que les injections dans l'AAF produisaient un marquage plus important dans l'ADF que celles effectuées dans l'A1 (Fig. 4). Ainsi, malgré le chevauchement partiel des schémas d'étiquetage, ces données fournissent la preuve de l'existence de projections parallèles provenant de l'A1 et de l'AAF.

Injections en MEG : connectivité calleuse

Des études antérieures sur des furets documentant les projections calleuses du MEG ont révélé de multiples bandes d'étiquettes antérogrades orthogonales à l'axe tonotopique principal (Wallace et Bajwa, 1991 Pallas et Sur, 1993 Wallace et Harper, 1997). La figure 5 montre le marquage controlatéral trouvé à la suite des injections illustrées sur les figures 3 et 4. L'injection FR a produit le transport antérograde le plus complet, et plusieurs bandes orthogonales de marqueur ont pu être observées controlatéralement au site d'injection (Fig. 5A, B), cohérentes avec ces études antérieures. De plus, une étiquette antérograde était évidente sur la rive postérieure, reflétant celle observée de manière ipsilatérale.

Marquage dans le cortex auditif controlatéral après injections dans une lame d'isofréquence 7 kHz dans le MEG. Les dessins montrent l'étiquetage controlatéral après les injections à fréquence adaptée illustrées aux figures 3 et 4. A–C : L'étiquetage de l'injection FR et des injections BDA (A–C, superficiel à profond) est montré avec des cellules remplies rétrogradement tracées sous forme de cercles vert clair et bleu, respectivement les lignes vert foncé et bleu représentent les champs terminaux correspondants. D–F : L'étiquetage ipsilatéral à des profondeurs similaires est montré à titre de comparaison. L'injection de CTB n'a produit aucun marqueur controlatéral. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 2 mm en D (s'applique à A–F).

Le modèle de marquage controlatéral rétrograde résultant de l'injection de traceur dans le MEG reflétait généralement celui observé dans le cortex auditif ipsilatéral, bien qu'il y ait eu beaucoup moins de cellules marquées. Comme dans le MEG ipsilatéral, il y avait une bande de marquage rétrograde et antérograde qui traversait le MEG rostrocaudal, avec un marquage supplémentaire trouvé dans le sss à l'extrémité dorsale du gyrus (Fig. 5A, B) et dans le PSF à un endroit correspondant à celui observé dans le cortex auditif homolatéral. Encore une fois, comme du côté ipsilatéral, l'injection de BDA dans l'AAF a entraîné un marquage dispersé dans l'ADF controlatéral, mais ni le BDA ni l'injection de FR n'ont produit de marquage dans le PPF controlatéral.

Injections dans le PEG : PPF

Bien que des études antérieures aient démontré des projections du MEG au PEG (Pallas et Sur, 1993), aucune n'a placé d'injections de traceurs dans des régions de PEG physiologiquement identifiées. Nous avons donc ciblé nos injections sur le PPF et le PSF. La figure 6 illustre le schéma de marquage observé après une grande injection de traceur CTB dans le PEG. Les enregistrements effectués à proximité de ce site d'injection avaient des FC de ∼8 kHz, avec des emplacements d'enregistrement plus rostrales ayant des FC plus élevés. Cette injection était donc centrée au sein du PPF. Comme on peut le voir sur la figure 6, ce grand site d'injection a produit un marquage rétrograde sur une grande partie du MEG dorsal (Fig. 6J-N), ainsi que dans le PEG, y compris à la fois le PSF et le VP (Fig. 6I-M, N ). Des cellules remblayées ont également été observées dans l'ADF et dans une moindre mesure dans la FAV (Fig. 6B-F). Le marquage était également présent dans l'ALLS et le pPSSC, mais était largement absent de l'aPSSC. Enfin, conformément à la FC du site d'injection, pratiquement aucun marquage n'était présent dans le MEG ventral (où se situent les basses fréquences A1 et AAF Fig. 6L-M) ou dans le PEG central, où une zone basse fréquence sépare le PSF et le PPF (Fig. 6J–L), Dans ce cas, aucun marquage antérograde n'a été observé en raison du caractère rétrograde du traceur utilisé.

Marquage ipsilatéral résultant d'une injection de CTB dans le champ pseudosylvien postérieur (PPF). UNE: Photographie montrant l'emplacement d'une grosse injection de CTB dans le PPF. B : Schéma montrant le site d'injection, l'étiquetage résultant et l'emplacement des coupes coronales (flèches) dessinées en C–O. CO: Coupes coronales du cortex ipsilatéral montrant la distribution du marquage rétrograde. Les cercles noirs indiquent l'emplacement des cellules remblayées et le site d'injection est marqué en gris. P : Quantification de l'étiquetage rétrograde. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans J (s'applique à A–O).

La figure 7 illustre le motif de marquage après une injection plus petite de BDA dans le PPF, cette fois dans le cortex aplati. Cette injection a entraîné une bande de cellules marquées s'étendant sur environ les deux tiers du chemin à travers le MEG à partir du bord caudal du gyrus (Fig. 7B, C). Cette bande discrète de marquage représente probablement une lame d'isofréquence au sein de l'A1. L'étiquetage observé après les injections de PPF confirme la connectivité réciproque avec les champs corticaux auditifs primaires qui a été suggérée par les injections de MEG (comparer les figures 4 et 7), et illustre la connexion plus forte qui découle de l'A1 que de l'AAF.

Coupes tangentielles aplaties de cortex ipsilatéral illustrant le marquage résultant d'une injection de BDA dans le PPF. UNE: Photographie montrant l'emplacement du site d'injection. B–G : Coupes classées de la plus superficielle à la plus profonde à des intervalles de 300 µm. Les cellules remplies en arrière sont tracées sous forme de cercles noirs et les champs terminaux sont affichés en gris. H : Quantification du marquage antérograde et rétrograde. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans A 2 mm dans E (s'applique à B–G).

Le PPF est également réciproquement connecté avec le VP, comme indiqué par le marquage rétrograde et antérograde observé dans ce champ (Fig. 7D-F). Un certain marquage était également présent dans l'AEG, dans la partie antérieure de l'ADF, mais était absent dans l'AVF. Un marquage clairsemé a également été trouvé dans le pPSSC, mais était presque absent dans l'aPSSC (par exemple, figure 7D).

Injections en PEG : PSF

Le schéma de marquage résultant des injections dans le PPF suggère que la connectivité de cette région est similaire à celle des champs primaires (notamment l'A1), avec de fortes projections vers l'A1 et le champ PSF. Ensuite, nous avons placé des injections de traceur neuronal dans la PSF, pour comparer les modèles de connectivité des champs postérieurs. La figure 8 illustre le marquage dans le cortex auditif homolatéral et controlatéral résultant d'une petite injection de BDA dans la PSF. Un motif de marquage a été trouvé similaire à celui observé après l'injection de traceur dans le PPF. Encore une fois, les champs terminaux marqués étaient évidents dans la moitié caudale du MEG (considéré comme un marquage au même emplacement dorsoventral dans le MEG sur la figure 8H, I, K). Il y avait des champs terminaux courant le long de l'ensemble de l'extrémité ventrale du PEG, où se situe le champ VP (Fig. 8F,H,I), qui se trouvaient principalement dans les couches superficielles (II/III). Par rapport au PPF, les injections de traceurs dans le PSF ont produit un marquage plus important à la fois dans l'aPSSC et le pPSSC (comparer les Fig. 7E,F avec les Fig. 8E-G).

Marquage homolatéral et controlatéral après injection de BDA dans le PSF. UN B: Schéma et photographie du site d'injection. B : Localisation des coupes coronales montrées en C–L, résumant la topologie du marquage résultant. C–L : Dessins de coupes coronales dans le cortex ipsilatéral ordonné de rostral à caudale. Les cellules remplies sont affichées en noir et les champs terminaux sont affichés en gris. M : Schéma montrant l'emplacement des coupes coronales illustrées (N–O) dans le cortex controlatéral du même animal. X: Quantification du marquage dans le cortex ipsilatéral. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans B 1 mm dans Q (s'applique à C–W).

Injections de PEG : connectivité calleuse

Encore une fois, le motif de marquage produit dans le cortex controlatéral reflétait généralement le motif du marquage le plus fort observé dans le cortex ipsilatéral. La figure 8M-W montre un exemple du marquage observé après une injection de BDA dans le PSF. Bien que le modèle d'étiquetage controlatéral reflète celui observé de manière ipsilatérale dans la plupart des sections, il y avait une exception à cela dans les champs primaires, qui avaient tendance à présenter beaucoup moins d'étiquetage que dans les sections de comparaison du cortex ipsilatéral sur les figures 8S, T et U, dans lesquelles L'étiquette MEG est presque entièrement absente, avec les figures 8G, H et J, dans lesquelles il y a des champs terminaux clairs dans le MEG. Les injections de PPF (données non présentées) ont produit un motif similaire de marquage terminal controlatéral, sauf qu'une bande claire de marquage a été trouvée dans le A1 controlatéral, suggérant des connexions entre les lames isofréquences de chaque côté.

Injections en AEG : ADF

Pour déterminer si les modèles de projection entre les zones de la rive antérieure et celles de la rive postérieure différaient les uns des autres, dans six cas, nous avons placé des injections dans l'AEG. La figure 9 montre le marquage résultant d'une injection de BDA dans l'ADF et un de FR dans l'AVF. L'injection de BDA dans les cellules et les terminaux marqués par l'ADF dans le MEG antérieur et dans le sss dorsal (Fig. 9I,J). En revanche, l'injection faite à l'extrémité ventrale de l'AEG n'a pas remblayé les cellules au sein du MEG, sauf dans les rives du sss où se situe l'ALLS (Fig. 9K-M).

Marquage ipsilatéral après injections dans les champs antérieurs, dorsal et ventral. UNE: Photographie montrant l'emplacement des sites d'injection. B : Schéma montrant les emplacements des sites d'injection (cercles rouges) et la distribution de l'étiquetage pour les injections de BDA (étiquette bleue) dans l'ADF et FR (étiquette verte) dans l'AVF. Aucun de ces sites d'injection n'empiétait sur le sillon pseudosylvien. Les flèches indiquent les emplacements des sections coronales alternées tracées en C–N. C–N : Les dessins de coupes coronales montrant l'étiquetage dans les champs terminaux du cortex auditif sont tracés sous forme de lignes bleu foncé (BDA) ou de lignes vert foncé (FR), avec un étiquetage rétrograde affiché sous forme de cercles bleu clair (BDA) ou de cercles verts (FR). O : Quantification de l'étiquetage. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans N (s'applique à A–N).

Les projections de l'ADF vers le PSF étaient plus nombreuses (Fig. 9K–M) que celles de l'ADF vers le PPF, qui étaient relativement clairsemées (Fig. 10F–I voir aussi Fig. 7 et 8). L'ADF et le PSF ont tous deux projeté sur le PSSC, mais l'ADF a projeté exclusivement sur l'aPSSC (Fig. 9I voir aussi Fig. 10D-I), tandis que le PSF a projeté à la fois sur l'aPPSC et le pPSSC (Fig. 8D-G), mettant en évidence le fait que les rives antérieure et postérieure ont des modèles de connectivité distincts. Les injections dans l'ADF ont également révélé que cette zone était faiblement connectée à la VP (Fig. 9L).

Coupes tangentielles aplaties montrant la distribution de l'étiquetage après une injection de BDA près de la frontière de l'ADF et de l'aPSSC. UN B: Localisation du site d'injection (A) et photographie de l'injection (B). C–I : Dessins montrant l'étiquetage dans le cortex auditif organisé du plus superficiel au plus profond. Les cellules remplies en arrière sont affichées en noir et les champs terminaux en gris. J : Quantification de l'étiquetage. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 1 mm dans B 1 mm dans G (s'applique à C–I).

Exemples de neurones marqués. UNE: F0268, FR (marron) et BDA (noir) injection dans A1 et AAF, cellules marquées dans A1. B : Injection de F0532, FR (marron) et BDA (noir) dans les cellules A1 et AAF dans l'AAF. C : Cellules marquées F0532, FR (marron) et BDA (noir) dans le PPF. RÉ: F0504 Injection de BDA dans les cellules et terminaux marqués au PPF dans les lames d'isofréquence putatives dans A1. E : F0505, injection de BDA dans la cellule marquée AEG dans le PPF. F: F0523, injection de BDA dans la cellule marquée ADF dans l'ALLS. G : F0523, injection de FR dans la cellule marquée AVF dans l'ALLS. H : F0523, injection de BDA dans la cellule marquée ADF dans l'aPSSC. JE: F0268, champs terminaux dans le PPF après injections de FR (marron) dans A1 et de BDA (noir) dans l'AAF. J : F0717, injection de BDA dans le champ terminal PSF dans le pPSSC. K : F0523, injection FR dans le champ terminal AVF dans l'aPSSC. Pour les abréviations, voir la liste. Barre d'échelle = 50 µm en A–H 25 µm en I–K.

Injections en AEG : FAV

L'AVF projette également vers le VP (Fig. 9G-I) mais n'innerve ni ne reçoit d'entrée du PPF ou du PSF. Les injections de traceur AVF ont produit un marquage terminal dense caudale et dorsal au sillon suprasylvien dans la zone SSY (Fig. 9L,M). Les injections placées dans l'ADF et la FAV ont produit une région de marquage chevauchant entre les sites d'injection, qui englobait à la fois le gyrus lui-même et l'aPSSC (Fig. 9G-I).

La figure 10 illustre les résultats d'une injection de traceur dans l'AEG, centrée dans l'AVF, mais qui incluait l'aPSSC et empiétait sur l'ADF. Contrairement à l'injection d'ADF sur la figure 9, il n'y avait pratiquement aucun marquage dans le MEG, et le peu qui était présent était limité à l'ALLS (Fig. 10I). Les injections placées dans l'ADF et l'aPSSC ont révélé de fortes projections vers et depuis le cortex immédiatement voisin dans le pss et sur la moitié caudale de l'AEG (Fig. 10). Les champs terminaux étaient évidents sur le PEG, notamment dans le sillon caudal du PSF (Figs. 9L-M, 10D, E). Étant donné que les champs terminaux n'ont pas été observés dans la PSF après l'injection de traceur dans la FAV, il semble probable que la projection vers la PSF provienne de l'aPSSC.

Injections AEG : connectivité calleuse

L'étiquetage dans le cortex controlatéral reflétait celui observé dans le cortex ipsilatéral. Les modèles de marquage des injections dans l'ADF et la FAV étaient très symétriques entre les cortex, avec des cellules rétrogrades et des champs terminaux situés dans des emplacements correspondants dans chaque cortex (non illustré).

Sillon suprasylvien antérolatéral

La SLA a déjà été identifiée sur la base de sa cytoarchitecture (Manger et al., 2008 Homman-Ludiye et al., 2010 ), mais aucune étude physiologique ou connexionnelle n'a été réalisée dans ce domaine. Nous avons constaté que l'ALLS, qui se trouve dorsalement à l'A1 et à l'AAF, dans la rive latérale du sss, est réciproquement connecté aux deux zones auditives primaires (Fig. 4B-D) et au PPF (Fig. 6H-J), et dans une moindre mesure avec le PSF (Fig. 8F,H) et l'ADF (Figs. 9I-K, 11G).

Distribution laminaire des projections

Les projections de l'A1 et de l'AAF étaient réciproques et se terminaient principalement, mais pas exclusivement, dans les couches II/III. Les projections de l'A1 et de l'AAF vers les champs postérieurs PPF et PSF ciblaient à la fois les couches supragranulaires et infragranulaires (Figs. 2H–J, 3G,H). En revanche, les projections de l'A1 à l'ADF se terminaient principalement dans les couches II et III (Fig. 3B), tandis que celles de l'AAF se terminaient à la fois dans les couches supérieure et inférieure (par exemple, Fig. 3J,M).

Les projections du PPF avaient également tendance à cibler les couches corticales supérieure et inférieure. Ce fut le cas pour les projections du PPF vers les champs primaires A1 et AAF (Fig. 7B-D), PSF (Fig. 7B,E) et le pPSSC. Les projections de la PSF vers l'A1 ciblaient toutes les profondeurs corticales (Fig. 8H, I), tout comme celles vers le pPSSC. En revanche, les projections vers le PPF et l'ADF (Fig. 8D–F) étaient principalement vers les couches supérieures (II/III).

Les projections de l'ADF vers l'AVF et l'aPSSC ciblaient principalement les couches II et III (Fig. 9I), tout comme celles de l'ADF vers l'AAF (Fig. 9J,K) et PPF (Fig. 9H,I). Les projections de l'ADF au PSF s'étendaient sur les couches corticales (Fig. 9K,L). Enfin, les neurones AVF se terminaient à toutes les profondeurs dans l'aPSSC et dans les couches II et III de la pPSSC et de la VP (Fig. 9H, I).

La figure 11 illustre la morphologie des cellules marquées typiques et des champs terminaux dans tout le cortex auditif. La figure 12 résume les modèles de projection observés dans toutes les expériences. Celles-ci sont représentées de deux manières : les figures 12A, B et C, respectivement, illustrent les projections identifiées à l'intérieur et au-delà du MEG, du PEG et de l'AEG. La figure 12D résume les forces relatives des connexions entre chacune des zones corticales et est basée sur les panneaux récapitulatifs présentés pour chacun des animaux individuels.

Résumé des connexions entre les champs corticaux auditifs. UNE: Projections provenant de A1 et AAF situées dans le MEG. La force relative de la connexion est indiquée par la largeur de la flèche. B: Projections dans les champs du PEG (PPF, PSF et VP), et de ces champs vers les zones du MEG et de l'AEG. C : Projections within the fields on the AEG (ADF and AVF), and from these fields to areas on the MEG and PEG. RÉ: Summary of all projections observed. Boxes marked with an X indicate possible connections that we were unable to observe as we did not target injection sites at these areas. For abbreviations, see list.


New Theory Says Only Brain Activity Involving ‘L5p Neurons’ Enters Conscious Awareness

No-one knows what connects awareness — the state of consciousness — with its contents, i.e. thoughts and experiences. Now researchers propose an elegant solution: a literal, structural connection.

‘Content circuits’ within the cortex are plugged into ‘switchboard circuits’ that allocate awareness, says the theory, via cortical cells called L5p neurons.

Écrire dans Frontiers in Systems Neuroscience, the group offers evidence — and caveats. Their challenge to experimentalists: if consciousness requires L5p neurons, all brain activity without them must be unconscious.

State vs. contents of conscious

Most neuroscientists chasing the neural mechanisms of consciousness focus on its contents, measuring changes in the brain when it thinks about a particular thing — a smell, a memory, an emotion. Quite separately, others study how the brain behaves during different conscious states, like alert wakefulness, dreaming, deep sleep or anesthesia.

Most agree the two are indivisible: you can’t think or feel or experience anything without being aware, nor be ‘aware’ of nothing. But because of the divided approach, “nobody knows how and why the contents and state of consciousness are so tightly coupled,” says Dr. Jaan Aru, neuroscientist at Humboldt University, Berlin, and lead author of the new theory.

Separate circuits

The divide created between state and contents of consciousness is anatomical.

Our conscious state is thought to depend on the activity of so-called ‘thalamo-cortical’ circuits. These are connections between neurons in the cortex, and neurons in the thalamus — a thumb-sized relay center in the middle of the brain that controls information inflow from the senses (except smell). Thalamocortical circuits are thought to be the target of general anesthesia, and damage to these neurons due to tumors or stroke often results in coma.

In contrast, functional brain imaging studies locate the contents of consciousness mostly within the cortex, in ‘cortico-cortical’ circuits.

The missing link?

Aru and colleagues believe that L5p neurons are uniquely placed to bridge the divide.

“Thalamo-cortical and cortico-cortical circuits intersect via L5p neurons,” explains Aru. “Studies tracing these cells under the microscope suggest they participate in both circuits, by exchanging connections with both thalamus and cortex.”

Functional brain studies suggest these cells may indeed couple the state and contents of consciousness. Cellular-level brain imaging in mice shows that L5p neurons respond to a sensory stimulus (air puff to the leg) that this response increases when the animal is awake and that it is strongest by far when the animal reacts to the stimulus (moves its leg).

“We can’t tell what the mouse is thinking,” concedes Aru. “But if we assume that it reacts only when it is conscious of the stimulus, then this study demonstrates the interaction between the state [wakefulness] and contents [sensory experience] of consciousness in L5p neurons.”

The assumption is consistent with a similar mouse study. This one went further, showing that directly activating the stimulus-responsive L5p neurons (e.g. with drugs) makes the animal react to a weaker sensory stimulus — and sometimes without any stimulus.

“It’s as if the mouse experiences an illusory stimulus as if L5p stimulation creates consciousness,” Aru adds.

Testing the theory

The theory is a first iteration that needs refinement, stresses Aru.

“Our goal here is to convince others that future work on the mechanisms of consciousness should specifically target L5p neurons.”

Nevertheless, this general arrangement could account for some well-known quirks of consciousness.

For example, the processing delay of this long relay — from cortico-cortical circuit to thalamo-cortical and back again via L5p neurons — could explain why rapid changes of stimuli often escape conscious perception. (Think subliminal messages spliced into video.)

One feature of this phenomenon is ‘backward masking’: when two images are presented briefly in rapid succession (50-100 ms), only the second image is consciously perceived. In this case, posits Aru, “by the time the stimulus completes the L5p-thalamus-L5p relay, the second image has taken over early cortical representation and steals the limelight lit by the first image.”

The theory could also help explain why we usually have little conscious insight into some brain processes, like planning movement or even syntax.

“All brain activity that does not (sufficiently) involve L5p neurons remains unconscious,” predicts Aru.

Therein lies the key to testing this exciting theory.

Reference: “Coupling the State and Contents of Consciousness” by Jaan Aru, Mototaka Suzuki, Renate Rutiku, Matthew E. Larkum and Talis Bachmann, 30 August 2019, Frontiers in Systems Neuroscience.
DOI: 10.3389/fnsys.2019.00043


Remapping for visual stability

Visual perception is based on both incoming sensory signals and information about ongoing actions. Recordings from single neurons have shown that corollary discharge signals can influence visual representations in parietal, frontal and extrastriate visual cortex, as well as the superior colliculus (SC). In each of these areas, visual representations are remapped in conjunction with eye movements. Remapping provides a mechanism for creating a stable, eye-centred map of salient locations. Temporal and spatial aspects of remapping are highly variable from cell to cell and area to area. Most neurons in the lateral intraparietal area remap stimulus traces, as do many neurons in closely allied areas such as the frontal eye fields the SC and extrastriate area V3A. Remapping is not purely a cortical phenomenon. Stimulus traces are remapped from one hemifield to the other even when direct cortico-cortical connections are removed. The neural circuitry that produces remapping is distinguished by significant plasticity, suggesting that updating of salient stimuli is fundamental for spatial stability and visuospatial behaviour. These findings provide new evidence that a unified and stable representation of visual space is constructed by redundant circuitry, comprising cortical and subcortical pathways, with a remarkable capacity for reorganization.

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Remerciements

We thank Fred Lado, Ido Davidesco and Charles Schroeder for comments on an early draft of this manuscript Ido Davidesco and Rafael Malach for helping with the task-based experimental design and analysis Michelle Davis and Nicole Baron for design and illustration of figure 3 David Groppe and Stephan Bickel for helping with patient recordings. The authors are enormously indebted to the patients that participated in this work, as well as the nursing and physician staff of North Shore LIJ hospitals.

Funding statement

This work was funded by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke ( F31NS080357-01 and T32-GM007288 to C.J.K.), the Epilepsy Foundation of America ( EFA189045 to C.J.K.), the Swiss National Science Foundation grant ( P3SMP3-148388 to P.M.), the Hungarian Scientific Research Fund (OTKA81457), the Hungarian National Office for Research and Technology (Multisca, KTIA: NAP_13) and the Page and Otto Marx Jr. Foundation (to A.D.M.).


A Multilayer Model of Cerebellar Cortical Morphogenesis

Cerebellar Cortical Organization and Development.

Cerebellar cortex is thin (approximately one-third of cerebral cortical thickness), comparable to one cerebral hemisphere in surface area, and tightly folded like an accordion (127). The mammalian cerebellum has 5 cardinal lobes (separated by 4 fissures), 10 lobules, and many finer-grained lamellae and folia in large-brain species (128, 129). Key features of adult cerebellar architecture (Fig. 8UNE) include a thin layer of Purkinje cells (PCs, red) and Bergmann radial glial cells (BGCs, green) above a dense layer of granule cells (GCs, blue) that have stubby, quasi-isotropic dendrites (128). GC axons ascend to the molecular layer (ML) and bifurcate into parallel fibers that synapse onto trellis-like PC ascending dendritic arbors. The thin cerebellar white matter contains three main axonal types: ascending mossy fibers (from the pons and other subcortical structures onto GCs), climbing fibers (from the inferior olive onto PCs), and Purkinje cell axons projecting to cerebellar nuclei (128, 130). Direct cerebellar cortico-cortical connections via white matter have not been reported. As with cerebral cortex, pial surfaces on apposed cerebellar folds typically abut one another directly (Fig. 8C) and appear to be adherent (Annexe SI, Topic 4 and Fig. S4). Finally, the granule cell layer (GCL) is thicker in gyral crowns and thinner in sulcal fundi, whereas the ML is thicker in sulci than in gyri, similar to the pattern for layer 1 vs. deep layers of neocortex.

Cerebellar circuits, development, and morphogenetic forces. (UNE) Adult cerebellar layers and input/output cell types (interneurons excluded). (B) Schematic of key developmental features at an early developmental stage (∼E17.5 in mouse). (C) Adult mouse parasagittal section drawing, with putative tethering forces provided by input axons.

Cerebellar cortical development differs dramatically from that of cerebral cortex, although there are also important similarities. The earliest cerebellar neurons migrate from the rhombic lip anteriorly and then ventrally to form the cerebellar nuclei (131). The massively proliferating granule cell precursors (GCPs, blue) in the external germinal layer (EGL) also originate from the rhombic lip (132) (Fig. 8B). Above the EGL are the pia mater with basal lamina plus an arachnoid layer that (in contrast to cerebral cortex) is notably thick in humans and extends deep into cerebellar folds (133). PCs originate in the ventricular zone, migrate along radial glial cells (RGCs, purple) past the cerebellar nuclei (131) and settle below the EGL. Many RGCs lose their connection with the ventricular surface, migrate to the PC layer, and extend multiple processes to the pial surface (134) to become BGCs that are analogous to bRGCs in cerebral cortex (131, 135). Within the mouse EGL, GCPs have short leading and trailing processes and take divergent movement trajectories (50) as in a “can of worms.” Postmitotic GCs extend processes medially and laterally, becoming parallel fibers that elongate within a rapidly thickening ML below the EGL. GCs migrate down BGC processes (with the GC ascending axons trailing behind) past the PC layer and settle in the inner granular layer (IGL) that becomes the GCL. In mice, major folds are initiated by “anchoring centers” (ACs) that are associated with 1) clustering and elongation of postmitotic GCs in the EGL, 2) maturation and invagination of PCs, and 3) convergence of BGC processes (136) (Fig. 8B). As the cortex expands tangentially, ACs remain anchored at the base of fissures and major folds (asterisks in Fig. 8C).

Mechanisms and Models of Cerebellar Development.

Important mechanistic insights come from tissue cuts in embryonic mouse cerebellar slices (50). Radial tissue cuts into the EGL and underlying core result in wide gaps indicative of “circumferential” (tangential) tension in the EGL and PC layers. Horizontal cuts in the central core between EGL and ventricular zone result in wide gaps indicative of radial tension, likely involving RGCs and descending and ascending axons. These observations inspired a “multiphase wrinkling” model (50) that invokes 1) tangential expansion of the EGL driven by competition between radial and circumferential tension (perhaps generated in part by the meninges) and 2) folding mediated in part by differential radial tension related to the distribution of RGCs and BGCs. This model (137) has an elastic core surrounded by a fluid-like “film” interactions between film-spanning and full-radius elastic fibers can account for why the outer film is relatively thick at the base of folds and relatively thin at the crowns (at least for the EGL). A proposed three-layer model (138) is based on differential stiffness of the ML, PC, and IGL however, the ML is not yet present when folding is initiated. None of these models account for the accordion-like pattern of parallel cerebellar folds.

Here, I propose a cerebellar multilayer sandwich (CMS) model for cerebellar cortex that invokes additional features while sharing similarities with the above multiphase-wrinkling and three-layer models, the cerebral DES+ model, and my original cerebellar TBM model (1). The CMS model involves up to five layers, but fewer at early and late developmental stages, and includes five major tenets. Tenet 1, radially biased tension, generated early on mainly by BGC and RGC processes reaching the pial surface and later by PC dendrites and GC ascending axons reaching the ML, should keep cerebellar cortex thin and promote tangential expansion of the IGL, PC, ML, and EGL layers. Tenet 2, anisotropic tangential tension in the ML along parallel fibers, should promote folding along the parallel fiber axis (as in a package of spaghetti noodles) and thereby account for accordion-like cerebellar folding (1) and also elongation of the unfolded cerebellum in macaques and humans (127) along the higher-compliance axis (mainly antero-posterior) compared to the stiffer axis (mainly medio-lateral). Tenet 3, tangential tension in the meningeal layers, may come from stretching of the pial basal lamina and thick arachnoid layer. The transient EGL might also contribute if GCP leading processes are under tension as they migrate in quasi-random directions. Tenet 4, tethering tension in cerebellar input (CF and MF) and output (PC) axons, should keep cerebellar WM compact (Fig. 8C), leading to a thin, highly convoluted cerebellar cortex enshrouding thin WM blades. Tenet 5, transsulcal adhesion, would link opposing sulcal banks, initially by the thick but transient arachnoid (133) and later by ECM linking apposed basal laminae, promoting further invagination by a zipping mechanism akin to that proposed for neocortex. Importantly, the current cerebellar CMS model lacks a clear mechanism to account for ACs and the formation of primary fissures.

Testing the CMS Model.

Several approaches proposed above for the cerebral DES+ model may be adaptable for testing the CMS model: 1) Use photoablation to test for anisotropic tension in parallel fibers PC dendrites BGC and RGC radial processes GC ascending axons and CF, MF, and PC axons. 2) Analyze cerebellar gyrification mutants (e.g., ref. 139) as model systems for mechanistic analyses. 3) Examine pial and arachnoid mechanical properties and adhesive interactions using in vitro methods, including organotypic cerebellar cultures (140). 4) Biomechanical measures: Does the ML layer show anisotropic compliance along vs. across the parallel fiber axis as predicted by the CMS model (Annexe SI, Topic 10)? 5) Critically evaluate computational models that incorporate biologically plausible tension patterns predicted by the CMS model.


Cortico-cortical connections - Biology

J Psychiatrie Neurosci 202146(3):E371-E387 | PDF | annexe

Anushree Tripathi, PhD Sebastian Sulis Sato, PhD Paolo Medini, MD, PhD

Fond: Auditory hallucinations (which occur when the distinction between thoughts and perceptions is blurred) are common in psychotic disorders. The orbitofrontal cortex (OFC) may be implicated, because it receives multiple inputs, including sound and affective value via the amygdala, orchestrating complex emotional responses. We aimed to elucidate the circuit and neuromodulatory mechanisms that underlie the processing of emotionally salient auditory stimuli in the OFC — mechanisms that may be involved in auditory hallucinations.

Méthodes : We identified the cortico-cortical connectivity conveying auditory information to the mouse OFC its sensitivity to neuromodulators involved in psychosis and postpartum depression, such as dopamine and neurosteroids and its sensitivity to sensory gating (defective in dysexecutive syndromes).

Résultats: Retrograde tracers in OFC revealed input cells in all auditory cortices. Acoustic responses were abolished by pharmacological and chemogenetic inactivation of the above-identified pathway. Acoustic responses in the OFC were reduced by local dopaminergic agonists and neurosteroids. Noticeably, apomorphine action lasted longer in the OFC than in auditory areas, and its effect was modality-specific (augmentation for visual responses), whereas neurosteroid action was sex-specific. Finally, acoustic responses in the OFC reverberated to the auditory association cortex via feedback connections and displayed sensory gating, a phenomenon of local origin, given that it was not detectable in input auditory cortices.

Limites: Although our findings were for mice, connectivity and sensitivity to neuromodulation are conserved across mammals.

Conclusion: The corticocortical loop from the auditory association cortex to the OFC is dramatically sensitive to dopamine and neurosteroids. This suggests a clinically testable circuit behind auditory hallucinations. The function of OFC input–output circuits can be studied in mice with targeted and clinically relevant mutations related to their response to emotionally salient sounds.

Submitted Jul. 6, 2020 Revised Oct. 29, 2020 Accepted Jan. 17, 2021

Remerciements : We thank the research engineer Kamil Antos for assistance in programming the TDT auditory stimulator and for IT assistance the research engineer Per Utsi for excellent mechanical assistance and Dr Eva Henje Blom (Senior Lecturer, Child and Adolescent Psychiatry, Umeå University) for critically reading the manuscript).

Affiliations : Department of Integrative Medical Biology, Umeå University, 90187 Umeå, Sweden (Tripathi, Sato, Medini).

Intérêts concurrents : None declared.

Contributors: P. Medini designed the study and S. Sato designed the chemogenetic protocol. A. Tripathi acquired the data, which A. Tripathi and P. Medini analyzed. A. Tripathi and P. Medini wrote the article, which S. Sato reviewed. All authors approved the final version to be published and can certify that no other individuals not listed as authors have made substantial contributions to the paper.


Concluding remarks and open questions

The expansion and folding of the mammalian cerebral cortex during embryonic development is a rather complex process regulated by multiple factors, where the abundance, type, and lineage of cortical progenitor cells play central roles. These cellular mechanisms are subject to molecular regulation by multiple proteins and signaling pathways, the expression of which is tightly controlled by a variety of enhancer elements and non-protein-coding genes. The specific spatial–temporal expression patterns of some of these proteins on the embryonic cortex faithfully map the prospective pattern of folds and fissures, and their mutation frequently leads to malformations of cortical size and folding in human patients. Yet, we are still far from identifying the specific role of these genes and their spatial–temporal regulation on the normal development of the human cerebral cortex.

Studying cortical development and folding across species helps us to understand the evolution of this complex process, and in return, we hope that this helps us to understand the aspects of cortical development critical to its expansion and folding during embryogenesis. Again, more and more refined molecular and genomic analyses are shedding some light on this problem, and emerging experimental animal models in this field like the ferret are of great help, but the truth is that we remain far from having a significant level of understanding.

Given the complexity of the developmental mechanisms involved in the expansion and folding of the cerebral cortex, and thus its tremendous cost in terms of genetic, cellular, and histogenic evolution, the ecological advantages must be more than remarkable. But what are the advantages of cortical folding? Clearly, a bigger cortex contains more neurons and more neuropile, and thus in principle, it provides greater computational power. Folding brings together highly interconnected cortical areas, thus minimizing cortical wiring and favoring high speed associational communication, ultimately optimizing brain circuitry (Klyachko & Stevens, 2003 ). However, the human cortex is neither the largest nor the most folded among mammals, as compared with elephants or dolphins, for example, and yet it is assumed that humans have a higher intelligence over any other earthly species. Are we really more intelligent than these other species? (Roth & Dicke, 2005 ) Or it is only that we have the advantage of speech and manual ability to express our intellectual abilities? Is there a trade-off between cortical size, folding, and intellectual performance? Modern humans and Neandertals co-existed until 30,000 years ago, but we persisted and the latter perished. Was there some critical (albeit small) disadvantage in the organization or folding of the Neandertal brain? Was their extinction related to a less competitive intelligence? Were their cortical circuits or synapses less efficient? With the genomes of Neandertal and modern humans at hand, the specific differences in their DNA sequence identified (Green et al, 2010 Prufer et al, 2014 ), in combination with novel in vitro models of human brain development like cerebral organoids (Lancaster et al, 2013 ), these fascinating questions may soon be approachable. Hopefully, our understanding of the mechanisms and consequences of cortical expansion and folding will be much deeper 25 years from now.